Вещество из молодой крови создало эффект голодания у мышей
Французские ученые обнаружили, что вещество GDF11 вызывает у мышей состояние, похожее на эффект от диеты: животные худеют, не теряя при этом аппетита и оставаясь здоровыми. Это аргумент в пользу того, что переливание молодой крови пожилым реципиентам теоретически может сработать, потому что GDF11 — одно из веществ, которых в крови молодых животных и людей больше, чем в крови старых. Работа опубликована в журнале Aging Cell.
Предположение, что переливание крови от молодого животного старому может продлить жизнь последнего, до сих пор вызывает множество споров. Результаты экспериментов на животных выглядят скорее оптимистично, однако касаются в основном лишь «омоложения» (то есть улучшения работы) отдельных органов — например, мозга или мышц — а не продления жизни как таковой.
Параллельно некоторые ученые пытаются применить эту технологию на людях. Однако переливать кровь целиком (тем более регулярно) небезопасно — может возникнуть иммунное отторжение. Поэтому геронтологи пытаются найти в молодой крови основные действующие вещества, чтобы применять их по отдельности.
Одним из кандидатов на роль такого «концентрата молодости» считается молекула GDF11. В ходе развития эмбриона GDF11 участвует в формировании плана строения тела, однако ее роль во взрослом организме пока остается спорной. Несмотря на то, что не во всех исследованиях воспроизводятся ее успехи в области «омоложения», ее продолжают пристально изучать. Несколько лет назад ученые ввели белок GDF11 в мозг пожилых мышей и, кроме ожидаемого усиления нейрогенеза, обнаружили внезапный эффект: животные похудели.
Поэтому Лида Катсимпарди (Lida Katsimpardi) и ее коллеги из Института Пастера предположили, что механизмы действия GDF11 могут быть чем-то похожи на ограничение калорий — еще один распространенный метод продления жизни модельным организмам.
Исследователи вводили GDF11 в брюшную полость пожилым мышам и сравнивали их состояние здоровья с контрольной группой старых животных и с молодыми мышами. Инъекции проводили в течение недели, каждый день в 7 вечера — перед началом активной фазы дня у мышей.
После недельного курса пожилые мыши похудели примерно на 4 грамма. После этого их вес стабилизировался и оставался на уровне, сравнимом с молодыми мышами, в течение нескольких недель. Ученые подтвердили, что потеря веса была связана с уменьшением толщины жировой прослойки, а состояние мышц, судя по гистологическим препаратам, не изменилось.
Затем исследователи поставили аналогичный эксперимент с ограничением калорий: тоже взяли две группы пожилых мышей и одну из них посадили на суровую диету. У голодающих мышей в крови значительно выросла концентрация GDF11 — она превысила в полтора раза не только уровень белка в крови контрольных старых животных, но и в крови молодых.
Ученые предположили, что GDF11 может влиять на пищевое поведение у животных. Тем не менее, они подсчитали, что пожилые мыши, которым ввели GDF11, поглощают столько же пищи, сколько и контрольные животные. В тесте «открытого поля», где исследователи фиксируют траекторию движения мышей по пустому пространству, они обнаружили, что обе группы старых мышей проходят одинаковый путь. Следовательно, потеря веса не может быть вызвана гиперактивностью.
Наконец, они подсчитали количество поглощенной воды и выделенных экскрементов, а также измерили концентрации глюкозы, кортикостерона (гормона стресса) и лептина (гормона аппетита) в крови животных. Ни по одному из этих параметров существенных отличий обнаружить не удалось — значит, похудение не вызвано потерей аппетита.
Зато ученые заметили изменения в обмене веществ: у животных, которые получали GDF11 и сидели на диете, уровень инсулина в крови снизился в несколько раз по сравнению как с молодыми, так и с взрослыми не голодающими мышами. Кроме того, в крови пожилых мышей, которые получали GDF11, стало меньше IGF-1 (инсулиноподобного фактора роста-1).
Оба этих вещества — инсулин и ИФР-1 — отвечают за поглощение глюкозы клетками и запуск внутриклеточных анаболических процессов. Считается, что ограничение калорий тормозит избыточный синтез веществ в клетках и таким образом тормозит их изнашивание. В этом смысле действие GDF11 оказалось очень похоже на эффект от диеты. И это еще один аргумент в копилку сторонников омоложения с помощью молодой крови или, по крайней мере, одного из ее компонентов.
Несмотря на то, что результаты переливания молодой крови крайне неоднозначны, испытания этого метода на людях идут уже несколько лет. Одной из первых была компания Ambrosia: ее основатели отчитались о том, что вливания крови благоприятно сказываются на здоровье реципиентов — правда, недавно компания закрыла свои проекты после предупреждения от FDA (американского аналога Минздрава). Еще одна компания — Alcahest — продолжает свои исследования. Сейчас ее создатели пытаются применять молодую кровь против болезни Альцгеймера.
Полина Лосева
Он оказался высокоактивным лигандом рецептора иммунных клеток
Японские и нидерландские ученые обнаружили в клеточной стенке микобактерии лепры (Mycobacterium leprae) фенольный гликолипид-III (PGL-III), который ответственен за запуск иммунного ответа в зараженном организме. Как сообщается в статье, опубликованной в журнале ACS Central Science, инициация иммунохимических реакций происходит за счет активации кальций-зависимого рецептора лектина (Mincle-рецептор), для которого PGL-III выступает крайне активным лигандом. Микобактерия лепры при попадании в организм человека может вызывать проказу, которая в основном поражает кожу, периферические нервы и глаза. В 2021 году зарегистрировано более 140 тысяч новых случаев проказы, в том числе от нее пострадали более девяти тысяч детей. Хотя проказу можно вылечить с помощью комплексной лекарственной терапии, она до сих пор приводит к инвалидизации и неизгладимым обезображиваниям людей в странах Африки и Азии. Считается, что тяжелые поражения моторной функции при проказе вызваны специфическим воспалением, однако его патогенез до сих пор плохо изучен. Важным антигеном, который отвечает за иммуногенность микобактерии лепры, считается фенольный гликолипид-I (PGL-I), который составляет до двух процентов массы бактериальных клеток. При этом PGL-I обладает мощным иммуносупрессивным действием, из-за которого M. leprae способна вызывать хроническую инфекцию. Однако окончательная роль подобных антигенов в развитии симптомов проказы изучена плохо. Чтобы исправить это положение, команда ученых под руководством Йерун Коде (Jeroen Codée) из Лейденского университета и Шо Ямасаки (Sho Yamasaki) из Университета Осаки исследовали потенциальные иммуноактивные компоненты в гликолипидной клеточной стенке M. leprae. Сначала ученые обнаружили, что липиды клеточной стенки микобактерии лепры активируют клетки миелоидного происхождения (макрофаги, нейтрофилы) с помощью кальций-зависимого рецептора лектина (Mincle-рецептор). По такому же пути их активировали липиды клеточной стенки M. tuberculosis и M. smegmatis. Затем ученые разделили липидные экстракты с помощью высокоэффективной тонкослойной хроматографии, чтобы охарактеризовать наиболее иммуноактивный компонент. Фракционирование с использованием разных комбинаций растворителей выявило липид, избирательно активирующий клеток, экспрессирующие Mincle-рецепторы. Как выяснилось с помощью матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации (MALDI-TOF-MS) этот липид крайне похож на PGL-I, однако в нем отсутствует одна метильная группа в углеводной части. Поскольку в процессе биосинтеза PGL-I образуется несколько промежуточных продуктов, подобных PGL-I, ученые решили проанализировать этот путь, чтобы выяснить природу этого липида. После введения различных генов в экспериментальные модели M. marinum, ученые выделили несколько промежуточных продуктов биосинтеза PGL-I, среди которых выделялись PGL-II, так и PGL-III, которые были описаны ранее. Методом органического синтеза ученые создали чистые образцы PGL-I, II и III, чтобы проверить их активность взаимодействия с Mincle-рецептором. С помощью спектроскопия ядерного магнитного резонанса ученые выяснили, что тем самым липидом, специфически активно связывающимся с Mincle-рецептором и через него активирующим клетки иммунной системы был PGL-III. Это неожиданное открытие, поскольку ранее сообщалось о том, что лигандами этих рецепторов могут быть только моно- и дисахариды концы гликолипидов, однако PGL-III имеет трисахаридный углеводный конец. Дальнейшие анализы показали, что синтетический PGL-III проявлял намного бОльшую, чем PGL-I и -II, лигандную активность в отношении Mincle-рецепторов мыши и человека. Учитывая его низкую концентрацию и относительную активность, удельная активность PGL-III, по-видимому, достаточно высока. Синтетический PGL-III активировал первичные макрофаги с помощью Mincle-рецепторов, после чего они начинали вырабатывать провоспалительные цитокины фактор некроза опухоли и интерлейкин-6. Кроме того, PGL-III индуцировал экспрессию NO-синтазы. То есть PGL-III микобактерии лепры выступает мощным иммуностимулирующим агентом, запускающим высвобождение провоспалительных цитокинов, будучи высокоактивным лигандом Mincle-рецепторов. В эксперименте с мышами с нокдауном генов, ответственных за экспрессию Mincle-рецепторов, заражение их микобактерией лепры приводило у них к значительной бактериальной нагрузке, что говорит о решающей роли Mincle-рецепторов в индукции иммунных реакций при проказе. Ученые считают, что метилтрансфераза, которая ответственна за метилирование PGL-III, может стать терапевтической мишенью при лечении проказы, поскольку ее ингибирование должно приводить к накоплению PGL-III и большему иммунному ответу организма. При этом будет снижаться концентрация PGL-I, которая провоцирует воспаление и считается фактором вирулентности. Считается, что проказа — болезнь человека. Однако в 2021 году зоологи описали случай проказы у диких шимпанзе. При этом с высокой вероятностью они заработали болезнь от мелких млекопитающих, а не от человека.