Ученые опровергли связь между защищающей от ВИЧ мутацией и риском смерти от всех причин

Авторы статьи о связи между мутацией CCR5Δ32, защищающей от самого распространенного вида ВИЧ, и повышенным риском смерти от всех причин попросили журнал Nature Medicine отозвать свою работу, сообщает портал STAT. После публикации статьи вокруг результатов работы развернулась дискуссия, несколько ученых попробовали воспроизвести эти подсчеты, но пришли к выводу, что мутация не влияет на риск смерти — по крайней мере, среди жителей Великобритании. Авторы оригинальной статьи полагают, что причина их ошибки в том, что они выбрали неудачный генетический маркер для подсчета, а их оппоненты считают, что дело в низком качестве самой работы.

В начале июня 2019 года исследователи из Калифорнии Синьжу Вэй (Xinzhu Wei) и Расмус Нильсен (Rasmus Nielsen) опубликовали в журнале Nature Medicine результаты своего исследования, в котором проанализировали геномы более чем 400 тысяч британцев из базы данных UK Biobank и сопоставили их с данными о смертности. Ученые обнаружили, что у людей, гомозиготных по мутации CCR5Δ32, повышен риск смерти от естественных причин.

Такая взаимосвязь неудивительна: гомозиготы по рецессивным мутациям часто живут короче, чем гетерозиготы или носители «здоровых» аллелей. К этой конкретной мутации, однако, в последний год приковано особое внимание: она делает человека устойчивым к заражению самым распространенным видом ВИЧ, и именно ее китаец Цзянькуй Хэ пытался внести в геном первых в мире отредактированных детей. Таким образом, Нильсен и Вэй фактически заявили, что Хэ мог повысить риск смерти своих генетически модифицированных девочек — с поправкой на то, что, предположительно, девочки были китаянками, а свои данные ученые получили в популяции жителей Великобритании.

Вскоре после выхода статьи Нильсена и Вэя британский эпидемиолог из Бристоля Шон Харрисон (Sean Harrison) выступил с развернутой критикой в их адрес. Он указал на множество недочетов в их работе: например, в своей модели авторы не учитывали родство людей, а оно могло повлиять на распространенность мутации внутри выборки. Они также не проверяли качество датасета: в выборке могут встречаться люди с нечетным количеством хромосом, и это может быть ошибкой базы данных, а не генетической аномалией. 

Харрисона также удивило, что авторы статьи не указали в основном тексте доверительный интервал для своего главного результата — то есть разброс значений, в пределах которого находится риск смерти для гомозигот по мутации. В своей критике он также недоумевает, почему рецензенты не попросили добавить доверительный интервал в основной текст (он есть только в приложении к статье), и подозревает, что авторы сознательно скрыли его, поскольку разброс достаточно велик и практически аннулирует значимость их подсчетов.

Наконец, Харрисон попробовал повторить работу Нильсена и Вэя. Поскольку мутация CCR5Δ32 — это делеция, то есть в геноме отсутствуют 32 нуклеотида, — то напрямую определить ее в последовательности ДНК невозможно. Чтобы выяснить, есть она у человека или нет, ученые используют однонуклеотидные полиморфизмы — различия в геноме в один нуклеотид. Есть несколько таких полиморфизмов, которые ученые считают связанными с делецией, и Харрисон использовал один из них в качестве маркера, на основе чего воспроизвел расчеты — и не обнаружил никакой связи со смертностью.

Нильсен и Вэй в разговоре со STAT рассказали, что работали вместе с Харрисоном, чтобы найти причину расхождения в их данных. Изначально они использовали другой однонуклеотидный полиморфизм и решили, что дело в нем. Они пересчитали свои данные, взяв другие полиморфизмы в качестве маркера делеции, и тоже ничего не обнаружили.

Харрисон считает, что причина ошибки — в небрежности авторов работы. Он также обнаружил статью, которая вышла в январе 2019 года и в которой уже показано, что тот самый однонуклеотидный полиморфизм, который использовали Нильсен и Вэй, не связан с повышенным риском смерти. Это означает, по его мнению, что этот снип не очень хорошо отражает наличие делеции или же — что авторы работы были небрежны в подсчетах.

Сами Нильсен и Вэй полагают, что ошибка вызвана неточностью данных UK Biobank. По результатам секвенирования не всегда можно однозначно указать на наличие гомозигот или гетерозигот, поскольку нужно определить частоту определенной последовательности во всем геноме. Ученые считают, что из-за этой неточности некоторые генотипы им встречались реже, чем должны были бы, и поэтому их данные оказались искажены. Они рассказали STAT, что попробовали проверить свои подсчеты на других базах данных, и по меньшей мере в одной тоже нашли неточность в определении гомо- и гетерозиготности именно по этому снипу.

Тем не менее, Нильсен и Вэй принесли свои извинения и попросили журнал отозвать их статью. «Если мутация и влияет на смертность, — говорят они, — то влияние это слабее, чем мы писали».

В декабре 2018 года начался еще один спор вокруг исследования риска смерти: итальянские ученые подсчитали, что он перестает расти после 105 лет, а австралиец Сол Ньюман предложил объяснить этот результат статистическими искажениями.