Снижение смертности среди долгожителей объяснили статистическими ошибками
Шанс умереть в том или ином возрасте разный для разных видов — для некоторых, включая людей, рост уровня смертности замедляется в глубокой старости. Это позволяет предположить, что с определенного момента старение как будто останавливается, а это ставит под вопрос существование верхнего предела продолжительности жизни. Австралийский биолог в своей статье в журнале PLoS Biology объяснил такое «выполаживание» уровня смертности статистическими ошибками.
Для многих биологических видов высокий в детстве уровень смертности постепенно снижается ко взрослому состоянию, а затем снова начинает расти с некоторого возраста. При этом увеличивается он не равномерно, а слегка «притормаживает» в глубокой старости. Ряд исследований (например, статья Элизабетты Барби в Science) позволяет предположить, что старение затормаживается для людей в поздней старости (105 лет и старше) сильнее ожидаемого, смертность выходит на постоянный уровень и даже может начать снижаться. Саул Джастин Ньюман (Saul Justin Newman) из Австралийского национального университета продемонстрировал, что такой выход на плато или спад может быть объяснен не биологическими особенностями, но статистическими и демографическими ошибками, например отсутствием достоверных данных о рождаемости и смертности. Для этого он использовал данные Human Mortality Database.
Если верхний предел жизни есть, то количество совсем старых особей очень мало по сравнению с общей массой. Поэтому случайные ошибки при распределении людей не по тем возрастам вызывают увеличение пропорции поздних смертей даже в том случае, если количество таких ошибок сравнительно невелико. Например, если написать про столетнего что он умер в шестьдесят, это мало повлияет на общую статистику, а если наоборот — сильно, потому что долгожителей в целом гораздо меньше. «Средняков» же наоборот больше и шанс ошибиться с их возрастом выше просто из-за объема демографических записей. Разумеется, эти ошибки могут быть и в сторону уменьшения возраста, но их влияние будет сильно лишь там, где данных мало, то есть на краю выборки. Кроме того, в «хвосте» долгожителей нет ошибок вроде «записать 160-летнего старика как 110-летнего» просто по причине наличия верхнего предела жизни. По всем этим причинам для средних возрастов ошибки скомпенсированы друг другом и не очень влиятельны, а для редких долгожителей — смещены и заметны.
Ошибки могут возникать вследствие разных причин. Одна из них — недостаточное качество данных вроде неправильной датировки из-за отсутствия свидетельств рождения, что в начале двадцатого века случалось чаще, чем сейчас. Оказалось, для выборок с большим процентом свидетельств о рождении/смерти рост смертности снижается меньше, чем в случаях, когда достоверность данных менее очевидна. Тот же тренд виден при сравнении менее и более развитых стран (с предположительно более аккуратной документацией).
При этом если взять данные за много лет наблюдений, то можно увидеть, что снижение смертности зависит от того в каком году были сделаны записи о смерти. Например, если посчитать эту величину на основе данных 1950 года и 2015, то окажется, что снижение смертности выровнялось за эти годы стало на четверть меньше. Саул Джастин Ньюман предполагает, что это тоже связано с увеличением точности записей за эти годы.
В отдельной заметке Ньюман комментирует и результаты вышеупомянутой статьи Барби, посвященной анализу продолжительности жизни 3836 итальянцев, доживших до 105 лет. Обнаруженное ими «плато», на котором шанс умереть перестает зависеть от возраста, он также предлагает объяснить ошибками датировок и не преувеличивать его значение для науки. Помимо Ньюмана, статью прокомментировали и другие ученые, ознакомиться их мнением и изложить свое можно на сайте журнала. Предыдущие исследования уже пробовали найти верхний предел продолжительности жизни человека — его оценили в 115 лет.
Вера Мухина
Но сработала только низкая доза
Ученые из США ввели макакам-резус белок Клото. Уровень сывороточного Клото вырос в пять раз после инъекции белка. В итоге обезьяны почти на 20 процентов лучше справились с задачей на память, и эффект не прошел даже после двух недель. Но если на мышах работали разные дозы белка, то макакам хватило 10 микрограмм на килограмм массы тела — большие дозы не улучшали память. Результаты опубликованы в Nature Aging. В конце 20 века ученые открыли белок Клото (Klotho), который назвали в честь древнегреческой богини, прядущей нить жизни. Выяснилось, что мыши с дефектным геном Klotho начинают стареть уже спустя 3–4 недели после рождения, а еще у них развивается остеопороз, атеросклероз и другие патологии, а к двум месяцам они умирают. Мыши, чрезмерно экспрессирующие Klotho, напротив, живут на 20–30 процентов дольше, а их память лучше. Еще сверхэкспрессия белка защищала мозг мышей от повреждений, связанных с болезнями Альцгеймера и Паркинсона. Люди с повышенными уровнями белка тоже живут дольше, их когнитивные способности лучше, а еще у них ниже риск развития деменции и болезни Альцгеймера. В организме синтезируется две формы белка Клото — трансмембранная и секретируемая. В крови еще циркулирует растворимая форма белка, которая получается, когда ферменты отрезают от трансмембранного белка кусок. Растворимая форма может действовать как гормон, влияя на сигналинг инсулина, фактора роста фибробластов (FGF), функцию Wnt и NMDAR. Растворимую форму Клото вводили мышам в виде инъекций, и это повышало синаптическую пластичность, улучшало познание и устойчивость нейронов к старению. Стейси Кастнер (Stacy A. Castner) из Йельской школы медицины и ее коллеги решили проверить, улучшится ли память у нечеловеческих приматов, макаков-резус (Macaca mulatta), если им подкожно ввести белок Клото. Макаки-резус, как и люди, страдают от возрастного когнитивного снижения, хотя и без значительной потери нейронов. Сначала белок Клото макак ученые ввели мышам — в дозировке 10 микрограмм белка на килограмм массы тела. В предыдущих исследованиях такая доза увеличивала синаптические и когнитивные функции мышей. Здесь спустя 4 часа у мышей улучшилась синтетическая пластичность и рабочая память, которую проверяли в У-образном лабиринте. Уровень белка Клото в сыворотке мышей после инъекции увеличился в шесть раз. Затем ученые попытались повысить уровень белка в сыворотке стареющих макак, которым было в среднем около 22 лет (что эквивалентно человеческим 65), до того же уровня. Для этого они вводили макакам разные дозы Клото: от 0,4 до 30 микрограмм на килограмм массы тела. Доза в 10 микрограмм на килограмм повысила уровень сывороточного белка в пять раз. Уровень Клото в человеческой пуповинной крови тоже примерно в пять раз выше, чем в крови взрослых, — поэтому на дозе в 10 микрограмм ученые и остановились. Обезьян учили запоминать расположение отсека с пищевым вознаграждением, и таким образом оценивали их рабочую память. Задачи с нормальной сложностью, в которых было от 4 до 7 отсеков, они выполняли успешно, но не всегда справлялись с повышенной сложностью, когда отсеков было уже от 6 до 9. Уже через четыре часа после однократной инъекции белка Клото макаки стали лучше решать задачу, особенно — ее сложный вариант. Процент правильных ответов в сложной задаче увеличился с 45 до почти 60 (P = 0,0077). Этот эффект сохранялся спустя две недели и не зависел от пола. А вот более высокие дозы — 20 и 30 микрограмм на килограмм массы тела — не привели к когнитивному улучшению у макак, но и хуже не сделали. В отличие от обезьян, на мышей в предыдущих исследованиях высокие дозы белка действовали положительно. Возможно, слишком высокие дозы нарушают метаболизм у нечеловеческих приматов. Авторы предположили, что когнитивного улучшения у людей также можно будет достичь с помощью небольших, физиологических доз гормона. Также ученым еще предстоит выяснить, как сигналы белка передаются в мозг, поскольку введенный в кровь Клото сам не пересекает гематоэнцефалический барьер. Не так давно ученым удалось улучшить рабочую память людей, посветив на мозг лазером — через кожу и череп. До стимуляции люди могли запомнить 3–4 фигуры на картинке, а после — 4–5.