Мутация ∆32 в гене CCR5 известна тем, что дает устойчивость к ВИЧ, но по результатам исследования опубликованного в Nature Medicine, у нее есть и негативные последствия. Проанализировав результаты генотипирования и данные о смерти 409693 человек исследователи из Калифорнийского университета в Беркли пришли к выводу что мутация CCR5-∆32 в гомозиготном состоянии увеличивает для ее обладателей риск смерти от любых причин. Примечательно, что Цзянькуй Хэ, создавший CRISPR-детей, модифицировал именно ген CCR5.
Обновлено: в октябре 2019 года статья была отозвана из Nature Medicine.
Ген CCR5 кодирует белок-рецептор, который располагается на поверхности лейкоцитов и работает рецептором хемокинов в паре с G-белком. Помимо этого он играет важную роль при заражении вирусом иммунодефицита человека первого типа: взаимодействие CCR5 и вирусной частицы позволяет последней проникнуть в клетку. Существует мутация CCR5-∆32, при которой белок оказывается короче оригинального и из-за этого ВИЧ не может с ним связаться. Люди, имеющие в геноме только мутантную версию этого гена (гомозиготы) устойчивы к ВИЧ первого типа, а у тех, у кого есть и обычная, и мутантная версии (гетерозиготы), снижается риск заболеть. Столь нашумевшее в прошлом году редактирование человеческих эмбрионов китайским ученым Цзянькуй Хэ как раз имитировало эту мутацию и было сделано, чтобы оградить детей от ВИЧ (подробно про эту историю можно почитать тут). Несмотря на вроде бы выгодную для организма защиту от ВИЧ, укорачивание гена CCR5 может повлечь за собой и побочные эффекты вроде повышенной восприимчивости к вирусу гриппа, так что суммарная польза от этой мутации остается под вопросом. Новое исследование поставило целесообразность и пользу от редактирования эмбрионов Цзянькуй Хэ под еще большее сомнение.
Синьжу Вей (Xinzhu Wei) и Расмус Нильсен (Rasmus Nielsen) решили применить статистический подход и помотреть на то, как в целом эта мутация сказывается на сроке жизни ее носителей. Они взяли сведения о генотипировании и датах смерти 409693 британцев и посмотрели на смертность для разных возрастов в группах людей с классическим CCR5, c одной и двумя копиями мутаций ∆32. Эти цифры оказались похожи среди гетерозигот и людей без мутации, а вот у тех, у кого ген CCR5 был представлен только мутантными аллелями шанс умереть к 76 годам оказался на 20 процентов выше чем у остальных. Сами авторы статьи отмечают что на это число могли повлиять внешние факторы вроде эффекта здоровых добровольцев (на исследования записываются более здоровые люди чем в среднем в популяции) или их одинаковое происхождение.
Независимо от предыдущего теста они посмотрели насколько распределение частот этой и 5932 других мутаций в выборке соответствует закону Харди-Вайнберга. Отклонение в меньшую сторону от рассчитанных по закону значений может свидетельствовать о существовании отбора против этой мутации и ее негативном влиянии на приспособленность. Оказалось, что люди с двумя копиями CCR5-∆32 встречаются гораздо реже чем должны, тогда как частоты большинства других мутаций (5912) оказались ближе к теоретическим значениям. Это дополнительно подтверждает предположение о том, что эта мутация далеко не так полезна как казалось ранее.
Причины, объясняющие вредность ∆32, равно как и точные механизмы работы гена CCR5, пока не ясны. Известно, что активность гена CCR5 отражается не только в повышенной или пониженной устойчивости к некоторым вирусам, но и может повлиять на работу мозга.
Вера Мухина
Для этого растению понадобилось 15 минут
Японские ученые отследили механизм работы белков семейства LAZY, занимающих ключевое место в восприятии силы тяжести растениями. В покое белки экспонированы на поверхности статолитов — органелл, имеющих высокую плотность и лежащих из-за этого в нижних частях клетки. Но наклон ростков резуховидки Таля приводил к тому, что статолиты перемещались в новые нижние участки клетки, оставляя отпечаток из белков LAZY. Белки, перенесенные с мембраны статолитов на цитоплазматическую мембрану, маркируют новое направление роста и изгиба корня. Исследование опубликовано в журнале Science. У корней большинства высших растений выражен гравитропизм, то есть движение в сторону источника силы тяжести. За гравитропизм корней отвечают клетки-статоциты, входящие в состав корневого чехлика. В них находятся органеллы статолиты — родственники хлоропластов, заполненные крахмалом и лежащие в нижней части клетки из-за более высокой, чем у цитоплазмы, плотности. Статолиты маркируют направление изгиба и роста корня, поскольку клетка экспортирует фитогормон ауксин в ту сторону, куда указывают органеллы, а ауксин вызывает растяжение клеток (по такому принципу поворачиваются растения подсолнечника в течение дня) и стимулирует их деление. Все эти детали были известны еще 50 лет назад, но механизмы, связывающие оседание статолитов и направление транспорта ауксина, за прошедшее время так и не были расшифрованы. Впрочем, было установлено, что белки семейств LAZY и RLD имеют отношение в гравитропизму, ведь корни растений, у которых выключены эти гены, перестают расти вниз. Молекулярные биологи и физиологи растений из нескольких университетов США и Японии при участии Миё Тэрао Морита (Miyo Terao Morita) из Национального института фундаментальной биологии в Окадзаки сосредоточились на изучении работы двух белков семейства LAZY — LZY3 и LZY4 — в корневом чехлике резуховидки Таля (Arabidopsis thaliana). Анализ аминокислотной последовательности LZY3 и LZY4 показал, что у белков нет трансмембранного домена для заякоривания в мембране, зато есть гидрофобные и положительно заряженные участки для взаимодействия с фосфолипидами внутреннего слоя мембраны. Точечные мутации в этих участках белков нарушали гравитропизм у ростков резуховидки. Поскольку белок с таким строением неспособен прочно фиксироваться в мембране, но при этом критически важен для гравитропизма, то, предположили биологи, он может слабо прикрепляться попеременно к плазматической мембраной и к гликолипидам внешней мембраны статолитов. И действительно, LZY3 и LZY4 были обнаружены на поверхности обеих мембран. Далее ученые при помощи конфокальной микроскопии отследили, как меняется распределение LZY4 в живой клетке после наклона ростков на 90-135 градусов. Уже спустя три минуты статолиты оказывались в нижней части клетки. Через 15 минут обнаружились метки LZY4 на прилежащем участке плазмалеммы, а первые признаки изменения формы корня появились через полчаса с начала эксперимента. Помимо воздействия гравитацией, ученые подвигали амилопласты внутри живых клеток при помощи оптического пинцета, чтобы исключить, что полярность клетки управляется какими-либо другими органеллами, имеющими высокую плотность. Как и в эксперименте с наклоном ростка, через несколько минут флуоресцентная метка, пришитая к LZY4, переходила с пластид на плазматическую мембрану. После оседания LZY на мембране с ним связывались белки семейства RLD, которые, в свою очередь, привлекают на мембрану белки-экспортеры ауксина. Таким образом, японские ученые описали еще один механизм механорецепции живыми организмами. По словам авторов статьи, принцип работы LAZY-зависимых сенсоров, чувствующих направление силы притяжения, но не ее величину, похож на работу «аналогового» инклинометра. Человеческие же проприорецепторы, полукружные канальцы и отолитовые органы работают как акселерометры, детектирующие линейное или угловое ускорение при движении головы, внутренних органов или мышц. Подробнее о принципе их работы можно прочитать в нашем материале «Премия за самочувствие». Градиент ауксина в корне влияет на только на его рост в физиологических условиях, но и, к примеру, на заживление ран.