Родство с донором не спасло макаков-крабоедов от отторжения чужих стволовых клеток

Thai National Parks
Французские ученые обнаружили, что пересадка стволовых клеток даже от генетически совместимого донора вызывает иммунное отторжение в организме макаков-крабоедов (Macaca fascicularis). Несмотря на то, что развивается оно медленнее, чем в случае с клетками от несовместимого донора, это означает, что применять подобную терапию без подавления активности иммунитета на людях пока не получится. Исследование опубликовано в журнале Nature Communications.
Пересадка органов и тканей от донора реципиенту всегда сопряжена с риском отторжения. Решением могли бы стать собственные стволовые клетки пациента: из них можно вырастить ткани, идентичные поврежденным. Если стволовых клеток мало, можно взять взрослые клетки из любого органа и репрограммировать их в индуцированные плюрипотентные, а затем вырастить из них ткань нужного типа. В этом случае пациент должен быть застрахован от иммунного ответа — хотя недавние исследования на мышах показали, что при репрограммировании возникают новые мутации, на которые иммунитет может отреагировать агрессией.
Однако собственные клетки пациента не всегда спасают: например, это не работает, если человек страдает генетическим заболеванием. В таком случае необходимо прибегнуть к донорским стволовым клеткам. В то же время, до сих пор непонятно, насколько ткани, которые из них можно вырастить, окажутся совместимы с организмом реципиента.
Ромина Арон Баден (Romina Aron Badin) с коллегами из Института биологии Франсуа Якоба провели эксперимент с пересадкой клеток на макаках-крабоедах. В мозг обезьянам вводили хинолиновую кислоту — вещество, которое провоцирует гиперактивность и гибель нервных клеток. Таким образом ученые имитировали процессы, которые происходят в мозге пациентов с болезнью Гентингтона. Лечить животных предполагалось предшественниками нервных клеток, которые выращивали из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток.
Макаки-крабоеды оказались удобным объектом для исследования, поскольку одна из их популяций, обитающая на острове Маврикий, известна своей генетической однородностью. Со временем заселения острова эти обезьяны не скрещивались с другими популяциями, поэтому среди них несложно найти генетически совместимого донора.
Как правило, совместимость определяют по белкам МНС (major histocompatibility complex, главный комплекс гистосовместимости). В организме млекопитающих есть отдельная группа иммунных клеток — натуральные киллеры, которые запрограммированы на то, чтобы убивать любые клетки, если не обнаружат на них привычный набор белков МНС. У каждого человека есть шесть видов МНС, и чем больше из них совпадают с МНС реципиента, тем лучше приживется трансплантат.
В эксперименте с макаками ученые использовали три типа пересадок. Первый — аутологичные: собственные клетки репрограммировали в плюрипотентные, выращивали из них предшественники нервных клеток и пересаживали в мозг на место повреждения. Второй — генетически совместимые: для макака-реципиента подбирали донора с идентичным набором МНС. Третий — несовместимые: донором становилось животное с непохожим набором МНС. Ни в одном из случаев ученые не использовали иммуносупрессию, чтобы дать иммунной системе отреагировать на трансплантат.
Состояние мозга животных исследователи оценивали через три и шесть месяцев после операции. Оказалось, что во всех трех случаях ткань прижилась в мозге, а клетки-предшественники продолжали делиться и давать начало нейронам. При пересадке от несовместимого донора ткань восстановилась хуже всего, и в месте повреждения остались лакуны. Если донор и реципиент были совместимы, то восстановление проходило успешно.
Таким образом, совместимость с донором не позволила избежать отторжения, а только отложить его начало. Возможно, его причиной стали не белки МНС, а какие-то другие белки на поверхности клеток (их называют минорными антигенами). Так или иначе, этот результат ставит под вопрос применение терапии чужими стволовыми клетками у людей. Судя по всему, без подавления иммунитета работать она не будет; подавление иммунитета, в свою очередь, чревато развитием опухолей.
Тем временем репрограммированные стволовые клетки постепенно проникают в клиническую сферу. В 2018 году их разрешили испытывать при лечении инфаркта и начали клинические испытания против болезни Паркинсона, а в 2019 году первая пациентка получила выращенную из них роговицу.
Полина Лосева