Родство с донором не спасло макаков-крабоедов от отторжения чужих стволовых клеток

Французские ученые обнаружили, что пересадка стволовых клеток даже от генетически совместимого донора вызывает иммунное отторжение в организме макаков-крабоедов (Macaca fascicularis). Несмотря на то, что развивается оно медленнее, чем в случае с клетками от несовместимого донора, это означает, что применять подобную терапию без подавления активности иммунитета на людях пока не получится. Исследование опубликовано в журнале Nature Communications.

Пересадка органов и тканей от донора реципиенту всегда сопряжена с риском отторжения. Решением могли бы стать собственные стволовые клетки пациента: из них можно вырастить ткани, идентичные поврежденным. Если стволовых клеток мало, можно взять взрослые клетки из любого органа и репрограммировать их в индуцированные плюрипотентные, а затем вырастить из них ткань нужного типа. В этом случае пациент должен быть застрахован от иммунного ответа — хотя недавние исследования на мышах показали, что при репрограммировании возникают новые мутации, на которые иммунитет может отреагировать агрессией.

Однако собственные клетки пациента не всегда спасают: например, это не работает, если человек страдает генетическим заболеванием. В таком случае необходимо прибегнуть к донорским стволовым клеткам. В то же время, до сих пор непонятно, насколько ткани, которые из них можно вырастить, окажутся совместимы с организмом реципиента.

Ромина Арон Баден (Romina Aron Badin) с коллегами из Института биологии Франсуа Якоба провели эксперимент с пересадкой клеток на макаках-крабоедах. В мозг обезьянам вводили хинолиновую кислоту — вещество, которое провоцирует гиперактивность и гибель нервных клеток. Таким образом ученые имитировали процессы, которые происходят в мозге пациентов с болезнью Гентингтона. Лечить животных предполагалось предшественниками нервных клеток, которые выращивали из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток.

Макаки-крабоеды оказались удобным объектом для исследования, поскольку одна из их популяций, обитающая на острове Маврикий, известна своей генетической однородностью. Со временем заселения острова эти обезьяны не скрещивались с другими популяциями, поэтому среди них несложно найти генетически совместимого донора.

Как правило, совместимость определяют по белкам МНС (major histocompatibility complex, главный комплекс гистосовместимости). В организме млекопитающих есть отдельная группа иммунных клеток — натуральные киллеры, которые запрограммированы на то, чтобы убивать любые клетки, если не обнаружат на них привычный набор белков МНС. У каждого человека есть шесть видов МНС, и чем больше из них совпадают с МНС реципиента, тем лучше приживется трансплантат.

В эксперименте с макаками ученые использовали три типа пересадок. Первый — аутологичные: собственные клетки репрограммировали в плюрипотентные, выращивали из них предшественники нервных клеток и пересаживали в мозг на место повреждения. Второй — генетически совместимые: для макака-реципиента подбирали донора с идентичным набором МНС. Третий — несовместимые: донором становилось животное с непохожим набором МНС. Ни в одном из случаев ученые не использовали иммуносупрессию, чтобы дать иммунной системе отреагировать на трансплантат.

Состояние мозга животных исследователи оценивали через три и шесть месяцев после операции. Оказалось, что во всех трех случаях ткань прижилась в мозге, а клетки-предшественники продолжали делиться и давать начало нейронам. При пересадке от несовместимого донора ткань восстановилась хуже всего, и в месте повреждения остались лакуны. Если донор и реципиент были совместимы, то восстановление проходило успешно.

Тем не менее, через полгода в тканях мозга макаков ученые обнаружили иммунные клетки. При этом через шесть месяцев после пересадки от совместимого донора их нашлось примерно столько же, сколько через три месяца при пересадке от несовместимого. По мнению исследователей, это первый признак отторжения ткани.

Таким образом, совместимость с донором не позволила избежать отторжения, а только отложить его начало. Возможно, его причиной стали не белки МНС, а какие-то другие белки на поверхности клеток (их называют минорными антигенами). Так или иначе, этот результат ставит под вопрос применение терапии чужими стволовыми клетками у людей. Судя по всему, без подавления иммунитета работать она не будет; подавление иммунитета, в свою очередь, чревато развитием опухолей.

Тем временем репрограммированные стволовые клетки постепенно проникают в клиническую сферу. В 2018 году их разрешили испытывать при лечении инфаркта и начали клинические испытания против болезни Паркинсона, а в 2019 году первая пациентка получила выращенную из них роговицу.

Полина Лосева