Генотип шизофрении ограничили 413 генами
Международная группа ученых обнаружила 413 генов, экспрессия которых в головном мозге связана с шизофренией. Для этого они создали статистическую модель, которая связывает характерную для заболевания экспрессию генов в головном мозге с генетическими вариантами по всему геному. Вовлеченные в заболевание гены затем обнаружили, проанализировав геном более сотни тысяч человек, у 40 тысяч из которых диагностирована шизофрения. Статья опубликована в журнале Nature Genetics.
Шизофрения — одно из самых плохо изученных психических заболеваний. Сложности заключаются как в его диагностике (до сих пор не выявлено единой симптоматики заболевания), так и в изучении и лечении: исследования шизофрении сильно осложнены тем, что вывести модельные организмы с достоверными симптомами заболевания практически невозможно. Применяемые сейчас антипсихотики позволяют только купировать некоторые симптомы.
Известно, что шизофрения — заболевание наследуемое, но до сих пор генетические исследования этого вопроса не давали точных результатов (подробнее об этом вы можете прочитать в нашем материале «Безумие в наследство»), хотя метод полногеномного поиска ассоциаций несколько раз указывал на наличие некоторых генов-кандидатов (об этом вы можете прочитать во второй части материала, «Безумие в наследство — 2»). Тем не менее, сам метод может указать только на связь определенного генотипа (а точнее — однонуклеотидных полиморфизмов) с риском развития заболевания и проявления определенных симптомов, но не могут дать информации об экспрессии определенных генов в тканях.
Ученые под руководством Лоры Хакинс (Laura Huckins) из Медицинской школы Икан на горе Синай (Нью-Йорк) решили расширить и систематизировать имеющиеся данные о генетических маркерах шизофрении. Они использовали статистический метод транскриптомной импутации (transcriptomic imputation), который помогает обнаружить взаимосвязь между результатами полногеномных исследований и исследований транскриптома, которые связывают экспрессию генов в тканях с определенными признаками, характерными для организма. Другими словами, такой метод позволяет не только выявить генетические вариации, характерные для определенного состояния, но и выделить среди них те, экспрессия которых в тканях в действительности связана с проявлением симптомов заболевания.
Для этого ученые воспользовались посмертными данными, собранными в рамках проекта CommonMind Consortium: оттуда они взяли данные о генотипе и экспрессии генов в доросатеральной части префронтальной коры головного мозга 538 человек (254 из них болели шизофренией). Они создали статистическую модель, которая предсказывает экспрессию определенного гена в тканях головного мозга на основе наличия определенных однонуклеотидных полиморфизмов (то есть как раз на основе данных полногеномного анализа). Всего с помощью такого анализа ученым удалось выделить около 20 тысяч уникальных генов, варианты которых могут быть связаны с экспрессией генов в префронтальной коре — в основном, через влияние на другие участки мозга.
Для того, чтобы сузить характерный для шизофрении генотип, ученые проанализировали геном 40299 человек с диагностированной шизофренией и 65264 здоровых человек в качестве контрольной группы. На основании этого ученым удалось выделить 413 генетических вариантов с экспрессией в 13 участках мозга, включая как дорсолатеральную часть префронтальной коры, так и, к примеру, мозжечок, гиппокам, гипоталамус, базальную ганглию и другие. Воспользовавшись данными об экспрессии генов в головном мозге в разные периоды развития организма человека (от раннего утробного до взрослого возраста), исследователи также оценили и то, как экспрессия в изученных участках проявляется в течение жизни человека. Так, в самом начале формирования мозга в утробе матери наиболее значимая экспрессия, характерная для шизофрении, наблюдается в первичной соматосенсорной и моторной коре, а также в дорсолатеральной и вентролатеральной частях префронтальной коры.
Крупные генетические исследования очень важны для изучения таких наследуемых заболеваний, как шизофрения. Метод, который применили ученые в новой работе, позволяет существенно сократить количество генов, которые в действительности влияют на риск развития заболевания через экспрессию в тканях, тем самым делая генетический анализ более точным.
Зимой прошлого года другое крупное исследование экспрессии генов в головном мозге при наличии психических заболеваний сблизили шизофрению и биполярное расстройство. Об этом вы можете прочитать в нашей заметке.
Елизавета Ивтушок
Это облегчило симптомы поражения мышц и нервов
Выращивание дрозофил с дефектом первого комплекса дыхательной цепи в среде с комбинацией 5-аминолевулиновой кислоты, гидрохлорида и железа натрия цитрата (5-ALA-HCl + SFC) увеличивает выработку АТФ за счет повышения активности второго и четвертого дыхательных комплексов. Активность первого комплекса при этом не меняется. Кроме того, у дрозофил снижалось накопление лактата и пирувата, которое происходит при дефекте первого комплекса, что, по-видимому, облегчало симптомы поражения мышц и нервов. Исследование опубликовано в Human Molecular Genetics. В митохондриях происходит окислительное фосфорилирование — многоэтапный процесс, в ходе которого окисляются восстановительные эквиваленты — восстановленные никотинамидадениндинуклеотид (НАДН) и флавинадениндинуклеотид (ФАДН2), — и вырабатывается АТФ. Происходит последовательный перенос электронов по дыхательной цепи — группе дыхательных ферментов в мембране митохондрии. Всего в цепи участвует пять комплексов дыхательных ферментов. Нарушение переноса электронов по дыхательной цепи сопровождается снижением выработки АТФ и вызывает митохондриальные заболевания. Наиболее часто «ломается» первый комплекс — НАДН-КоQ-оксидоредуктаза, или НАДН-дегидрогеназа. Его дефицит поражает органы и ткани с высокими энергетическими потребностями, таких как мозг, сердце, печень и скелетные мышцы. Обычно это проявляется тяжелыми неврологическими синдромами: например, наследственная оптическая нейропатия Лебера, синдром MELAS или синдром MERRF. Хотя первый комплекс отвечает за поступление наибольшего количества электронов в дыхательную цепь, второй комплекс — ФАД-зависимые дегидрогеназы, — работая параллельно с первым, также отвечает за вход электронов в цепь, передавая их, как и первый комплекс на убихинон (коэнзим Q). Потенциально повышение активности второго комплекса могло бы нивелировать снижение активности первого. Поскольку второй, третий и четвертый дыхательные комплексы и цитохром с содержат гемовые структуры, команда ученых под руководством Канаэ Андо (Kanae Ando) из Токийского столичного университета решили проверить, насколько эффективно будет применение предшественника гема 5-аминолевулиновой кислоты для повышения активности этих комплексов и восстановления синтеза АТФ у дрозофил с дефектом первого комплекса. Сначала ученые отключили у дрозофил ген, гомологичный NDUFAF6 и ответственный за экспрессию одного из регуляторных белков первого комплекса. У таких дрозофил мышцы были тоньше, хрупче и иннервировались хуже, чем у насекомых без нокдауна гена. Кроме того, самцы с неработающим геном погибали намного быстрее самок, и у них развивались более грубые нарушения опорно-двигательного аппарата. Затем ученые проанализировали как нокдаун гена первого комплекса влияет на экспрессию и активность других комплексов. Выяснилось, что нокдаун увеличивает экспрессию генов третьего и пятого комплексов, и снижает — четвертого. При этом активность второго и четвертого комплекса значительно повышалась после нокдауна у самок дрозофил. Ученые не обнаружили нарушений в процессах утилизации активных форм кислорода, однако у дрозофил обоих полов без работающего гена первого комплекса накапливался лактат и пируват. Чтобы проверить влияние комплекса 5-аминолевулиновой кислоты, гидрохлорида и железа натрия цитрата (5-ALA-HCl + SFC) на митохондрии дрозофил с нокаутированным геном, их выращивали в среде, содержащей этот комплекс. Такое воздействие значительно повышало уровни АТФ у самцов и самок дрозофил, при этом количество копий митохондриальной ДНК не изменялось, то есть препарат не увеличивал количество митохондрий. Экспрессия и активность дефектного первого комплекса никак не изменились, а активность второго и четвертого комплексов выросли у самцов. В целом, повышенная экспрессия генов третьего комплекса и активность второго и четвертого комплексов смягчали дефектные фенотипы. Помимо этого 5-ALA-HCl + SFC снижало накопление лактата и пирувата у самцов и самок с нокдауном гена первого комплекса, что потенциально смягчает метаболические нарушения, вызванные дефицитом первого комплекса. У самцов и самок мух-дрозофил, которых лечили 5-ALA-HCl + SFC, наблюдалось меньше дефектов опорно-двигательного аппарата, а продолжительность их жизни значительно увеличилась. Ученые рассчитывают проверить эффект такого лечения на животных с более сложным строением, чтобы подтвердить универсальность такого подхода к лечению митохондриальных нарушений. Не всегда нужна мутация, чтобы нарушить работу дыхательной цепи. Недавно мы рассказывали про то, что большое количество натрия из потребляемой соли нарушает дыхательную цепь митохондрий в регуляторных Т-лимфоцитах. Это приводит к активации аутоиммунных процессов.