Мышей с моделью шизофрении вылечили никотином
Международная группа ученых в экспериментах на животных подтвердила роль никотиновых рецепторов в развитии характерных для шизофрении нарушений работы мозга и обнаружила, что введение никотина устраняет эти нарушения. Результаты работы опубликованы в журнале Nature Medicine.
При шизофрении и некоторых других психических заболеваниях наблюдается сниженная активность префронтальной коры — структуры мозга, отвечающей за высшие когнитивные функции. Считается, что именно с этим явлением (оно называется гипофронтальностью) связаны многие симптомы шизофрении, такие как нарушения внимания, запоминания, понимания объяснений и затрудненное принятие решений.
Активность префронтальной коры модулируется никотиновым подтипом рецепторов к ацетилхолину (н-холинорецепторами). Недавние полногеномные исследования ассоциаций выявили однонуклеотидный полиморфизм гена CHRNA5 (он кодирует субъединицу α5 н-холинорецептора), связанный с повышенным риском как шизофрении, так и табачной зависимости. Однако как именно этот вариант гена влияет на мозговые функции, показано не было.
Чтобы выяснить это, сотрудники Пастеровского института в Париже с коллегами из других вузов создали генномодифицированных мышей с подобным вариантом человеческого гена CHRNA5. Стандартные тесты показали, что у таких животных нарушены социализация и способность фильтровать информацию от органов чувств, что наблюдается и у людей с шизофренией.
Двухфотонная кальциевая визуализация (метод регистрации нейронных импульсов) прелимбической коры (часть префронтальной коры) мышей показала, что при наличии человеческого гена с полиморфизмом у них примерно на четверть снижена активность пирамидальных (основных возбудительных) нейронов по сравнению со здоровыми животными. Такое снижение активности соответствует гипофронтальности у людей.
Получив подтверждения важной роли никотиновых рецепторов в нарушениях работы префронтальной коры, а также учитывая то, что около 90 процентов шизофреников являются заядлыми курильщиками, ученые решили изучить действие никотина на мозг мышей с моделью шизофрении. С помощью инфузионного насоса они поддерживали в крови животных концентрацию никотина, аналогичную наблюдаемой у курильщиков.
После двух дней такой терапии активность пирамидальных нейронов префронтальной коры значительно возросла и оставалась повышенной на протяжении двух недель. Введение никотина в течение одной-двух недель увеличило активность этих нейронов до уровня здоровых животных.
«Полученные результаты убедительно свидетельствуют о том, что никотин или другие агонисты н-холинорецепторов могут нормализовать активность префронтальной коры и уменьшить некоторые когнитивные нарушения, наблюдаемые у людей с нейропсихиатрическими расстройствами», — пишут авторы работы. По их мнению, злостное курение пациентов с шизофренией представляет собой форму фармакологического самолечения.
Также полученные данные указывают на то, что агонисты н-холинорецепторов могут стать потенциальным средством помощи при нейропсихиатрических заболеваниях, которые сопровождаются гипофронтальностью (шизофрения, биполярные расстройства, зависимость от психоактивных веществ и другие). «Это определяет совершенно новую стратегию для разработки лекарственной терапии», — сказал руководитель исследования Уве Маскос (Uwe Maskos).
Ранее сотрудники Университета Дьюка связали развитие шизофрении с изменениями в сложном актинсвязывающем белке Arp2/3, который участвует в построении клеточного скелета и, в частности, в формировании на дентритах нейронов мест образования синаптических связей. Также была показана роль белков системы комплемента в возникновении этого заболевания. Подробнее о генетических исследованиях шизофрении можно почитать в нашем материале.
Олег Лищук
Также на когнитивное снижение повлияли варианты Гена APOE: аллель APOE4 его ускорила, а аллель APOE2 — замедлила
Исследователи из Колумбии и США изучили, как генотип аполипопротеина и годы образования влияют на когнитивные функции при наследственной болезни Альцгеймера. Выяснилось, что у носителей мутации PSEN1 E280A, связанной с семейной болезнью Альцгеймера, когнитивное снижение наступает раньше и развивается быстрее, если у них в то же время есть аллель APOE4, а у таких же носителей, но с аллелью APOE2, это снижение происходит медленнее. Также более медленное снижение когнитивных способностей было характерно для пациентов, которые больше лет жизни потратили на учебу, — и это к тому же ослабляло влияние особенно опасных вариантов APOE. Результаты опубликованы в Nature Communications. При семейной или наследственной болезни Альцгеймера (БА) когнитивный спад наступает рано и за несколько лет прогрессирует до слабоумия. Семейную болезнь Альцгеймера вызывают некоторые мутации, например, мутация E280A в гене мембранного белка пресенелина PSEN1. Еще один ген, влияющий на развитие и течение БА — ген белка аполипопротеина Е (APOE). Разные варианты этого гена связаны с большим или меньшим риском спорадической (ненаследственной) болезни Альцгеймера: аллель APOE4 повышает риск, а аллель APOE2 снижает его. О том, как варианты APOE влияют на развитие семейной БА известно мало. Одно небольшое исследование показало, что деменция у носителей мутации PSEN1 E280A наступает раньше, если у них есть аллель APOE4. Другое исследование не обнаружило влияния APOE4, но выявило, что аллель APOE2 задерживает клиническое начало заболевания примерно на 8 лет. Кроме того, на развитие БА влияют другие факторы: образ жизни, социально-экономические условия и другие показатели здоровья. Стефани Лангелла (Stephanie Langella) из Гарвардской медицинской школы вместе с коллегами из Колумбии и США решила выяснить, как варианты APOE и количество лет учебы влияют на когнитивные показатели пациентов с наследственной БА (исследователи не выделяли отдельно высшее образование или ученую степень, а смотрели именно на число лет, уделенных образованию). Для этого они проанализировали данные 675 носителей мутации E280A и 594 пациентов, у которых этой мутации не было. Носители и неносители мутации были членами одних и тех же семей. Ученые сравнивали баллы пациентов в краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), которую используют для диагностики клинических проявлений деменции. Баллы MMSE у носителей и неносителей мутации PSEN1 E280A начинали различаться уже в возрасте 31,5 года — с этого момента когнитивные показатели носителей снижаются намного быстрее. У пациентов с мутацией E280A, у которых также была аллель APOE4 (141 человек), клиническое начало БА было более ранним, а у пациентов с мутацией E280A, но без аллели APOE4 (534 человека) — наоборот, наступало позже. Расхождения начинались в возрасте 44,3 лет — как раз во столько появляются первые признаки болезни Альцгеймера у пациентов с наследственной формой. Другая аллель, APOE2, напротив, была связана с более медленным когнитивным снижением в группе носителей PSEN1 E280A. А вот когнитивные траектории пациентов без мутации E280A были примерно одинаковыми и не зависели в от варианта APOE. Также исследователи обнаружили, что возраст начала клинических проявлений БА у пациентов с мутацией PSEN1 E280A зависел от количества лет, которые они потратили на учебу. Их когнитивные показатели снижались тем медленнее, чем больше они учились, — и это проявлялось особенно сильно у носителей аллели APOE4 и неносителей APOE2. То есть отрицательный эффект аллели APOE4 ослаблялся. Почти то же было и с неносителями мутаций, связанных с БА: более долгая учеба была связана с более высокими баллами MMSE, но здесь варианты APOE роли не играли. Пока не ясно, как именно аллель APOE4, связанная с большим риском, ухудшает течение семейной болезни Альцгеймера, и как другая аллель — APOE2 — от нее защищает. Но, как видно, большая продолжительность учебы снижает дополнительный риск. А иногда от вредного действия мутаций защищают другие мутации. Недавно исследователи обнаружили мутацию, которая отсрочила развитие семейной болезни Альцгеймера у мужчины. Это был редкий вариант гена RELN — H3447R или RELN-COLBOS. Клинические проявления начались у пациента почти на 20 лет позже обычного. Мужчина был не первым счастливчиком: до этого подобный случай был с женщиной, у нее мутация была как раз в гене APOE.