Биологи усомнились в пользе широкомасштабных генетических исследований

Генетики из Стэнфордского университета предположили, что ценность широкомасштабных генетических исследований, целью которых является поиск ассоциаций между наследующимися признаками или болезнями и однонуклеотидными полиморфизмами, возможно, преувеличена. Вместо того чтобы тратить ресурсы на анализ все больших выборок пациентов, ученые предлагают сконцентрироваться на расшифровке внутриклеточных регуляторных сетей. Статья опубликована в журнале Cell, а с комментариями авторов можно ознакомиться в заметке в Nature.

Полногеномный поиск ассоциаций (GWAS — Genome-Wide Association Studies) — это направление генетических исследований, которое устанавливает связь между какими-либо признаками и генетическими маркерами. В роли последних чаще всего выступают однонуклеотидные полиморфизмы (SNP — Single-Nucleotide Polymorphisms), то есть варианты в последовательности ДНК, которые встречаются в популяции достаточно часто (более чем у одного процента людей). Исследования основаны на сравнении геномов группы людей, обладающих заданным признаком или страдающим каким-либо заболеванием, с контрольной группой. На основании статистической обработки частот встречаемости тех или иных вариантов в двух группах делается вывод о том, что вариант X (например, нуклеотид A в последовательности гена) ассоциирован с признаком Y (например, ожирением).

Подобные исследования получили распространение с увеличением доступности анализа последовательностей ДНК и за последние десять лет существенно набрали обороты. Если в первых статьях на тему генетических ассоциаций анализировались выборки в несколько сотен человек, то в 2017 году приличным размером выборки считается 200 тысяч и более. К примеру, в исследовании диабета второго типа, проводимом Оксфордским Университетом, участвует миллион человек. Такие объемы данных необходимы, чтобы сделать выводы более надежными и учесть большее количество генетических вариантов.

Благодаря широкомасштабным исследованиям было получено большое количество ценных данных. Разные варианты белков, участвующих в метаболизме лекарств в печени, подсказали медикам, что пациенты могут по-разному отвечать на препараты, и в некоторых случаях дозу нужно варьировать индивидуально. Другие исследования позволили уточнить механизм развития болезней, к примеру, учесть вклад центральной нервной системы в развитие наследственного ожирения.

Однако, несмотря на очевидную пользу генетических ассоциаций, чаще всего их результаты трудно поддаются интерпретации. Большинство обнаруженных вариантов имеет очень слабую, хотя и статистически достоверную связь с заданным признаком. Из наличия связи еще не следует механизм, по которому ген X влияет на признак Y. Зачастую X относится к факторам, которые на первый взгляд вообще никак не относятся к Y. Грубо говоря, из широкомасштабных исследований может следовать вывод, что «все влияет на все».

Генетики из Стэнфорда предложили критический взгляд на полногеномный анализ ассоциаций и повторно проанализировали некоторые опубликованные исследования на эту тему. К примеру, взяв данные из работы 2014 года, посвященной генетике такого сложного признака, как рост, авторы обнаружили, что с ростом так или иначе ассоциированы 62 процента всех полиморфизмов человека, хотя достоверную связь можно установить только для трех процентов. Каждый из полиморфизмов условно вносит вклад в рост в полтора миллиметра.

Также генетики изучили данные для шизофрении и двух аутоиммунных наследственных заболеваний — ревматоидного артрита и болезни Крона. Для всех трех заболеваний имеются генетические ассоциации с изменением экспрессии генов в специфических тканях (в нейронах для шизофрении и органах иммунитета для аутоиммунных заболеваний). Однако ученые обнаружили, что больший вклад в генетику этих расстройств вносят полиморфизмы, расположенные просто в активно работающих областях генома, а не в конкретных тканях.

Таким образом, вклад конкретного генетического варианта чаще всего является косвенным. Например, полиморфизм может влиять на работу регуляторного комплекса, который контролирует сотни генов, а какие-то из них уже могут быть непосредственно связаны с заболеванием или другим признаком. Исходя из этого, авторы статьи предлагают признать, что в реальности все влияет на все, и перейти от концепции «мультигенных» признаков к «всегенной» концепции. Чтобы интерпретировать уже собранные данные, нужно сосредоточиться на анализе внутриклеточных регуляторных сетей, а не проводить новые, еще более масштабные исследования. Только так можно понять, почему вариант X ассоциирован с признаком Y, и сделать практические выводы, считают генетики.

Авторы работы напоминают, что в случае мультифакторных признаков вклад генетических маркеров по отдельности рассматривать нельзя. Они имеют ценность только в виде суммы множества небольших изменений. Ведется поиск полногеномных ассоциаций даже с такими сложными признаками, как репродуктивное поведение и интеллект.

Дарья Спасская
Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.
Для борьбы с глобальным потеплением климатологи порекомендовали заводить меньше детей

Исследователи из Университета Лунда (Швеция) проанализировали эффективность методов сокращения выброса парниковых газов индивидуальными домохозяйствами, которые обычно рекомендуют официальные источники для снижения углеродного следа отдельным человеком. Оказалось, что большинство популярных рекомендаций касательно экологии, представленных в том числе в школьных учебниках, относительно неэффективны. Самыми действенными методами в борьбе с парниковыми газами оказались отказ от автомобиля, авиаперелетов, отказ от мяса и снижение количества детей в семье. Работа опубликована в журнале с открытым доступом Environmental Research Letters.