Геном Одинокого Джорджа рассказал о долгожительстве гигантских черепах
Геномы гигантских черепах, в том числе Одинокого Джорджа, рассказали о секрете долголетия этих животных. Как рассказывается в Nature Ecology&Evolution, у этих рептилий оказалось больше, чем у млекопитающих, копий генов, входящих в систему врожденного иммунитета. Также они обзавелись дополнительными копиями генов или выработали мутации в генах, влияющих на процессы старения, в частности, задействованных в репарации ДНК.
Одиноким Джорджем прозвали самца абингдонской слоновой черепахи (Chelonoidis abingdonii), подвида, эндемичного для галапагосского острова Пинта. Джордж оказался последним представителем абингдонских черепах, которые вымерли из-за исчезновения среды обитания. С начала 1970-х годов Одинокий Джордж жил в Исследовательском центре Чарлза Дарвина, где от него неоднократно пытались получить потомство, но безуспешно. В 2012 году черепаха умерла в возрасте около 100 лет и подвид окончательно вымер.
Абингдонские слоновые, как и другие гигантские черепахи, относятся к долгожителям. По некоторым оценкам средняя продолжительность жизни гигантских черепах составляет около 100 лет. Генетики из пяти стран под руководством Адалжизы Каккони (Adalgisa Caccone) из Йельского университета и Карлоса Лопеса-Отина (Carlos Lуpez-Otín) из испанского университета Овьедо решили проанализировать геномы гиганских черепах, чтобы прояснить их эволюционную историю и найти гены, влияющие на размеры и долголетие этих животных. Исследователи отсеквенировали геном Одинокого Джорджа и исполинской (или сейшельской гигантской) черепахи Aldabrachelys gigantea — эндемика острова Альдабра. Представитель этого вида, самец Джонатан, сейчас является старейшим живущим сухопутным животным, ему приблизительно 186 лет. Также, основываясь на гомологии с референтными геномами (человека и китайского трионикса Pelodiscus sinensis), авторы определили у гигантских черепах гены, связанные с иммунитетом, регуляцией обмена веществ и контролем процессов старения.
Выяснилось, что последний общий предок сейшельских гигантских и абингдонских слоновых черепах жил около 40 миллионов лет назад, а предки гигантских черепах и людей разделились около 312 миллионов лет назад. Исследователи обнаружили у гигантских черепах дополнительные, по сравнению с млекопитающими, копии генов APOBEC1, CAMP, CHIA и NLRP, связанных с защитой организма от паразитов, вирусов, грибковых и бактериальных инфекций. Возможно, врожденный иммунитет у гигантских черепах играет бóльшую роль, чем у млекопитающих. Также у гигантских черепах оказалось повышенное число копий гена GAPDH, кодирующего Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу — фермент, принимающий участие в репарации ДНК, апоптозе и в синтезе энергии в клетках. В то же время, у них не функционировал ген NLN. Потеря этого гена у мышей повышала их чувствительность к инсулину и улучшала усвоение глюкозы.
У организмов-долгожителей теоретически повышается вероятность заболеть раковыми заболеваниями. Чтобы защититься от рака, гигантские черепахи обзавелись дополнительными копиями генов, отвечающих за подавление роста злокачественных опухолей и усиление иммунного ответа.
Наконец, авторы исследования определили у гигантских черепах 468 генов, задействованных в контроле процессов старения, в частности, гены, влияющие на целостность генома и участвующие в различных системах репарации ДНК. Например, ученые обнаружили у гигантских черепах одиночную мутацию в гене XRCC6, который кодирует фермент, участвующий в соединении концов «разорванной» ДНК. У остальных позвоночных подобной мутации нет. Единственное исключение — голый землекоп — грызун-долгожитель, чья продолжительность жизни достигает 32 лет.
Ранее исследователи выяснили, как летучие мыши большие ночницы стали долгожителями. Они научились поддерживать длину теломер, участков ДНК на концах хромосом, которые обеспечивают копирование ДНК в процессе деления клетки. Уменьшение длины теломер считается одной из причин старения.
Одинокий Джордж — не единственный известный самец галапагосских черепах. До этого мы подробно писали о представителе другого подвида, 100-летнем самце Диего.
Это облегчило симптомы поражения мышц и нервов
Выращивание дрозофил с дефектом первого комплекса дыхательной цепи в среде с комбинацией 5-аминолевулиновой кислоты, гидрохлорида и железа натрия цитрата (5-ALA-HCl + SFC) увеличивает выработку АТФ за счет повышения активности второго и четвертого дыхательных комплексов. Активность первого комплекса при этом не меняется. Кроме того, у дрозофил снижалось накопление лактата и пирувата, которое происходит при дефекте первого комплекса, что, по-видимому, облегчало симптомы поражения мышц и нервов. Исследование опубликовано в Human Molecular Genetics. В митохондриях происходит окислительное фосфорилирование — многоэтапный процесс, в ходе которого окисляются восстановительные эквиваленты — восстановленные никотинамидадениндинуклеотид (НАДН) и флавинадениндинуклеотид (ФАДН2), — и вырабатывается АТФ. Происходит последовательный перенос электронов по дыхательной цепи — группе дыхательных ферментов в мембране митохондрии. Всего в цепи участвует пять комплексов дыхательных ферментов. Нарушение переноса электронов по дыхательной цепи сопровождается снижением выработки АТФ и вызывает митохондриальные заболевания. Наиболее часто «ломается» первый комплекс — НАДН-КоQ-оксидоредуктаза, или НАДН-дегидрогеназа. Его дефицит поражает органы и ткани с высокими энергетическими потребностями, таких как мозг, сердце, печень и скелетные мышцы. Обычно это проявляется тяжелыми неврологическими синдромами: например, наследственная оптическая нейропатия Лебера, синдром MELAS или синдром MERRF. Хотя первый комплекс отвечает за поступление наибольшего количества электронов в дыхательную цепь, второй комплекс — ФАД-зависимые дегидрогеназы, — работая параллельно с первым, также отвечает за вход электронов в цепь, передавая их, как и первый комплекс на убихинон (коэнзим Q). Потенциально повышение активности второго комплекса могло бы нивелировать снижение активности первого. Поскольку второй, третий и четвертый дыхательные комплексы и цитохром с содержат гемовые структуры, команда ученых под руководством Канаэ Андо (Kanae Ando) из Токийского столичного университета решили проверить, насколько эффективно будет применение предшественника гема 5-аминолевулиновой кислоты для повышения активности этих комплексов и восстановления синтеза АТФ у дрозофил с дефектом первого комплекса. Сначала ученые отключили у дрозофил ген, гомологичный NDUFAF6 и ответственный за экспрессию одного из регуляторных белков первого комплекса. У таких дрозофил мышцы были тоньше, хрупче и иннервировались хуже, чем у насекомых без нокдауна гена. Кроме того, самцы с неработающим геном погибали намного быстрее самок, и у них развивались более грубые нарушения опорно-двигательного аппарата. Затем ученые проанализировали как нокдаун гена первого комплекса влияет на экспрессию и активность других комплексов. Выяснилось, что нокдаун увеличивает экспрессию генов третьего и пятого комплексов, и снижает — четвертого. При этом активность второго и четвертого комплекса значительно повышалась после нокдауна у самок дрозофил. Ученые не обнаружили нарушений в процессах утилизации активных форм кислорода, однако у дрозофил обоих полов без работающего гена первого комплекса накапливался лактат и пируват. Чтобы проверить влияние комплекса 5-аминолевулиновой кислоты, гидрохлорида и железа натрия цитрата (5-ALA-HCl + SFC) на митохондрии дрозофил с нокаутированным геном, их выращивали в среде, содержащей этот комплекс. Такое воздействие значительно повышало уровни АТФ у самцов и самок дрозофил, при этом количество копий митохондриальной ДНК не изменялось, то есть препарат не увеличивал количество митохондрий. Экспрессия и активность дефектного первого комплекса никак не изменились, а активность второго и четвертого комплексов выросли у самцов. В целом, повышенная экспрессия генов третьего комплекса и активность второго и четвертого комплексов смягчали дефектные фенотипы. Помимо этого 5-ALA-HCl + SFC снижало накопление лактата и пирувата у самцов и самок с нокдауном гена первого комплекса, что потенциально смягчает метаболические нарушения, вызванные дефицитом первого комплекса. У самцов и самок мух-дрозофил, которых лечили 5-ALA-HCl + SFC, наблюдалось меньше дефектов опорно-двигательного аппарата, а продолжительность их жизни значительно увеличилась. Ученые рассчитывают проверить эффект такого лечения на животных с более сложным строением, чтобы подтвердить универсальность такого подхода к лечению митохондриальных нарушений. Не всегда нужна мутация, чтобы нарушить работу дыхательной цепи. Недавно мы рассказывали про то, что большое количество натрия из потребляемой соли нарушает дыхательную цепь митохондрий в регуляторных Т-лимфоцитах. Это приводит к активации аутоиммунных процессов.