Летучие мыши-долгожители научились сохранять длину теломер в течение жизни
Большая ночница (Myotis myotis)
Olivier Farcy
Ученые из пяти европейских стран выяснили, как летучие мыши большие ночницы (Myotis myotis) стали долгожителями, сообщается в Science Advances. Оказалось, что теломеры — участки на концах хромосом, обеспечивающие копирование ДНК в процессе деления клетки — у больших ночниц не укорачиваются с возрастом. Уменьшение длины теломер в процессе клеточного деления считается одной из причин биологического старения.
Несмотря на большое количество исследований, изучающих старение, механизм этого процесса до конца не изучен. Исследователи обычно изучают процессы старения на лабораторных животных с коротким временем жизни, за которыми удобно наблюдать и с которыми легко работать. Однако довольно сложно экстраполировать эти результаты на долгоживущие организмы — например, на людей.
Авторы исследования под руководством Эммы Тилинг (Emma Teeling) из Университетского колледжа Дублина решили изучить процессы старения у млекопитающих-долгожителей. Они посчитали коэффициенты долголетия (соотношение наблюдаемого/ожидаемого времени жизни) с учетом размеров тела у 779 видов млекопитающих. У большинства млекопитающих наблюдается обратная зависимость между размерами тела и продолжительностью жизни. Но 19 видов, живут дольше людей (с поправкой на размеры), при этом большинство из них — летучие мыши. Так, большая ночница с весом 16-40 граммов может прожить до 37 лет. Это почти в десять раз дольше, чем сравнимая по размерам домовая мышь, которая доживает максимум до четырех лет.
Продолжительность жизни млекопитающих с учетом размеров тела. По оси Х отложен логарифм массы тела, по оси Y – коэффициент долголетия (наблюдаемая / ожидаемая продолжительность жизни). Синие точки — коэффициенты долголетия летучих мышей, черные — виды, у которых измерялось изменение длины теломер с возрастом.
Nicole Foley et al. / Science Advances, 2018
Поэтому исследователи выбрали для изучения четыре вида летучих мышей с максимальной продолжительностью жизни свыше 20 лет. Они отобрали от 45 до 240 особей каждого вида известного возраста, взяли и решили посмотреть, изменяется ли у них с возрастом длина теломер — участков на концах хромосом, обеспечивающих репликацию (удвоение) ДНК во время деления клетки. Уменьшение их длины ограничивает способность клеток к размножению и считается одной из причин биологического старения.
Оказалось, что у двух видов летучих мышей, большого подковоноса (Rhinolophus ferrumequinum) и обыкновенного длиннокрыла (Miniopterus schreibersii), несмотря на необычно большую для их размеров максимальную продолжительность жизни (30,5 лет и 21 год соответственно), теломеры с возрастом укорачиваются. А у большой (Myotis myotis) и длинноухой ночницы (Myotis bechsteini) — нет.
Тогда авторы решили сосредоточиться на изучении большой ночницы и выяснить, как у нее поддерживается работа теломер. Их может удлинять фермент теломераза, но она вырабатывается только в некоторых типах клеток, например, в стволовых и большинстве злокачественных. В большинстве соматических клеткок она отсутствует.
Сначала исследователи проверили экспрессию гена TERT, кодирующего теломеразу, в двух типах соматических клеток больших ночниц: клетках крови и фибропластах. Для этого они проанализировали транскриптомы (совокупность всех РНК) клеток, которые позволяют увидеть активность того или иного гена. Экспрессии гена TERT не оказалось. Тогда авторы статьи выбрали 225 генов, которые ассоциируются с регуляцией теломер, и проанализировали экспрессию этих генов в геномах 52 видов млекопитающих, в том числе, у большой ночницы.
Оказалось, что по сравнению с другими млекопитающими, у большой ночницы была повышенная экспрессия 20 генов. Среди них были гены ферментов MRE11a иRAD50, участвующих в репарации (починке) ДНК и, предположительно, задействованных в альтернативном механизме удлинения теломер, независимом от теломеразы. А также гены ферментов ATM, и SETX, предположительно, тоже влияющих на репарацию ДНК. В дальнейшем авторы планируют изучить эти ферменты в клетках больших ночниц, и попытаться разгадать секрет их долголетия.
Ранее исследователи показали, что длина теломер не всегда точно предсказывает выживаемость пожилых людей. Гораздо точнее это позволяют сделать их возраст и двигательная активность.
Екатерина Русакова
Проект получил название Unknome
Британские исследователи представили пополняемую и редактируемую пользователями базу данных белков, в которой они ранжируются по степени того, насколько мало о них известно. Проект призван обратить внимание на подобные белки и ускорить процесс их изучения. Публикация об этом появилась в журнале PLoS Biology. Как известно со времени прочтения человеческого генома, в нем закодировано примерно 20 тысяч белков. Применение протеомного и транскриптомного подхода в прошедшие после этого два десятилетия подтвердило, что большинство из них экспрессируются, и позволило выяснить назначение многих из них. Тем не менее, многие белки до сих пор остаются не охарактеризованными несмотря на то, что значительная их часть эволюционно консервативна и может выполнять критически важные функции. Во многом это связано с тем, что исследователи склонны фокусироваться на уже изученных белках, поскольку такие работы дают более предсказуемый результат. Чтобы систематизировать подход к идентификации и характеризации неизвестных белков, сотрудники Лаборатории молекулярной биологии британского Совета по медицинским исследованиям, Кембриджского и Оксфордского университетов под руководством Мэтью Фримена (Matthew Freeman) и Шона Манро (Sean Munro) создали и выложили в открытый доступ базу данных Unknome (буквально «незном», сокращенное от unknown genome — «неизвестный геном»). Она содержит ортологичные по базе PANTHER и собранные в кластеры последовательности белков человека и популярных модельных животных (таких, например, как кишечная палочка, дрозофила и мышь), взятые из базы UniProt. Им присваивается численная оценка «известности» (knownness) на основании аннотаций в проекте Gene Ontology (GO). Пользователи могут присваивать им свою оценку, исходя из имеющейся информации. Авторы работы оценили пригодность Unknome как основания для экспериментальной работы, выбрав с его помощью набор из 260 белков дрозофилы с неизвестными функциями (показатель известности 1,0 и менее), сохранившихся у людей. Нокдаун некоторых из этих генов с помощью РНК-интерференции приводил к утрате жизнеспособности. Функциональный скрининг остальных указал на участие некоторых в фертильности, развитии организма, передвижении, контроле качества синтезированных белков и устойчивости к стрессу. Выборочное выключение генов с использованием CRISPR/Cas9 определило два гена, отвечающих за мужскую фертильность, и компонент сигнального пути Notch, принимающего участив нейрогенезе, онкогенезе и связанного с различными неврологическими заболеваниями и пороками развития. Исследователи заключают, что тщательная оценка недостаточности знаний о функции гена и кодируемого им белка предоставляет ценный ресурс для поиска направлений биологических исследований и, возможно, стратегий их эффективного финансирования. Иногда на точность генетических баз данных могут влиять весьма неожиданные факторы. В материале «Наследили тут» можно почитать о том, как данные в одной из таких баз оказались испорчены неизвестными паразитами.