Аналоги витамина А вылечили мышей от устойчивого к антибиотикам стафилококка

Исследователи обнаружили новый класс веществ, уничтожающих метициллин-устойчивые штаммы золотистого стафилококка. В модельном эксперименте на мышах синтетические ретиноиды, представляющие собой аналоги витамина А, помогли вылечить мышей от хронической инфекции. Статья опубликована в Nature.

Примерно у трети населения золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) входит в состав нормальной микробиоты организма, однако зачастую эти бактерии становятся возбудителями разнообразных инфекций, начиная от кожных болезней и заканчивая пневмонией, менингитом и сепсисом. Штаммы этой бактерии эффективно приобретают устойчивость к антибиотикам, в том числе метициллину — химическому производному пеннициллина. На основе этого свойства разновидности стафилококка разделяют на метициллин-чувствительные и метициллин-устойчивые (MRSA — methicillin-resistant S. aureus). С штаммами MRSA связана большая часть трудноизлечимых внутрибольничных инфекций.

Исследователи из университета Брауна и Гарвардской медицинской школы обнаружили, что вещества из класса синтетических ретиноидов эффективно уничтожают метициллин-устойчивые штаммы. Чтобы найти эти вещества, ученые протестировали огромную библиотеку из 82 тысяч малых синтетических молекул на модельных червях-нематодах Caenorhabditis elegans, зараженных MRSA. Из этой библиотеки 185 веществ подавляло рост бактерий. Во втором раунде отбора исследователи остановились на двух молекулах-аналогах витамина А с уже известным терапевтическим потенциалом, обозначенных как CD437 и CD1530. Кроме того, авторы работы обнаружили, что сходным действием обладает препарат адаротен, который сходен по структуре с найденными молекулами, но рассматривается как перспективное средство терапии рака яичника.

Оказалось, что эти вещества эффективны против нескольких клинически значимых разновидностей стафилококка и энтеробактерий Enterococcus faecium, но не работают против грамотрицательных бактерий (таких как кишечная палочка). Кроме того, ретиноиды оказались способны уничтожать и «спящие» клетки стафилококка, из-за которых инфекция способна возобновляться после успешной первой стадии лечения.

Выяснение механизма действия ретиноидов показало, что они неспецифически разрушают клеточную мембрану бактерий. Из-за такого неспецифического действия резистентность к ретиноидам развить очень сложно — в эксперименте исследователям не удалось получить устойчивых мутантов. Тесты на клеточных культурах млекопитающих показали, что найденные молекулы, не воздействуют на мембраны эукариот и обладают низкой токсичностью для клеток человека. Тем не менее, авторы работы самостоятельно синтезировали панель производных CD437 и нашли наименее токсичный компонент, которым оказался «аналог 2».

В заключительном эксперименте исследователи оценили эффективность выбранного ретиноида — CD437, либо «аналога 2», — на мышиной модели, имитирующей человеческую хроническую инфекцию метициллин-устойчивым золотистым стафилококком. При таком типе инфекции бактерии находятся преимущественно в «спящем» состоянии, поэтому могут быть нечувствительны к тем антибиотикам, которые действуют на растущую культуру.

Согласно ожиданиям ученых, несмотря на то, что бактерии были чувствительны к ванкомицину и гентамицину, их использование не помогло вылечить инфекцию. В то же время, использование ретиноида, особенно в комбинации с гентамицином, помогло снизить бактериальную нагрузку более чем в 20 раз — мышей удалось вылечить.

Распространение устойчивости к антибиотикам представляет серьезную угрозу общественному здравоохранению. В последние годы появились бактериальные штаммы, устойчивые ко всем известным антибиотикам. Инфекции, вызванные такими бактериями, приводят к смертям пациентов даже в развитых странах. Впрочем, и в таких случаях бывают успешные исходы — например, мы писали, что устойчивую инфекцию у больного смогли победить при помощи комбинированной терапии, включающей бактериальных вирусов — бактериофагов.

Дарья Спасская