«Остановка» биологических часов спровоцировала воспаление мозга
Сбой в работе биологических часов приводит к развитию хронического воспаления и может спровоцировать рассеянный склероз. В работе, опубликованной в Nature Communications, исследователи показали, что выключение BMAL1 — основного белка, контролирующего циркадные ритмы, — в клетках врожденного иммунитета приводит к тому, что последние начинают продуцировать провоспалительные молекулы. Это приводит к активации патогенных Т-лимфоцитов. Такие клетки способны проникать в мозг и провоцировать разрушение миелиновой оболочки нервов.
Нарушение циркадных ритмов (биологических часов) может привести к множеству расстройств, от ожирения до рака. В частности, нормальное функционирование иммунитета регулируется периферическими внутриклеточными часами. Нарушение их работы, например, в моноцитах — циркулирующих в крови клетках неспецифического иммунного ответа — приводит к тому, что клетки начинают активно проникать в ткани и производить провоспалительные интерлейкины (сигнальные молекулы).
Этот эффект наблюдается не только на клеточном уровне — известно, что люди, работающие в ночную смену, и путешественники, часто совершающие длительные перелеты, подвержены повышенному риску заболеваний, связанных с хроническим воспалением. Молодые люди, работающие посменно, имеют более высокие шансы заболеть рассеянным склерозом во взрослом возрасте.
Исследователи из Тринити-колледжа в Дублине под руководством Энни Кертис (Annie Curtis) прояснили, какой механизм лежит в основе этой взаимосвязи. Эксперименты проводились на мышах, подверженных развитию аутоиммунного энцефаломиелита (модели рассеянного склероза). В иммунных клетках миелоидной линии (клетках неспецифического иммунитета, происходящих из костного мозга) — моноцитах, макрофагах и гранулоцитах — выключили белок BMAL1. Этот белок в паре с белком CLOCK является основной «шестеренкой» биологических часов. Периодические колебания концентрации в клетке BMAL1-CLOCK определяют колебания экспрессии тысяч генов.
Выключение BMAL1 в миелоидных клетках привело к повышению продукции последними провоспалительного интерлейкина IL-1β и интерферона-γ. Мутантные моноциты начали проникать через гемато-энцефалический барьер в головной и спинной мозг. Выделение клетками неспецифического иммунитета провоспалительных медиаторов привело к появлению патогенных Т-лимфоцитов, которые начали атаковать клетки собственного окружения. В результате частота возникновения воспаления мозга и тяжесть воспаления у мышей существенно увеличилась.
Таким образом, нарушение работы биологических часов привело к сбою в работе как врожденного, так и приобретенного иммунитета, и развитию аутоиммунного заболевания, в данном случае — рассеянного склероза.
За изучение механизмов, лежащих в основе циркадных ритмов, в этом году присудили Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Подробнее о функции и истории открытия белка BMAL1 можно прочитать в нашем материале, посвященном этому событию.
Мы также рассказывали, что биологические часы играют важную роль в регенеративных процессах организма. К примеру, дневные операции на сердце оказались успешнее утренних, а полученные днем раны заживают быстрее ночных.
Дарья Спасская
Обычно его находят у курящих мужчин
Молодая ирландка три недели жаловалась на нарастающую одышку и продуктивный кашель. К моменту поступления в больницу у нее развилась дыхательная недостаточность, а многочисленные исследования показали, что у нее развился альвеолярный протеиноз — очень редкое заболевание, при котором в альвеолах накапливаются белки и липиды сурфактанта. Случай описан в BMJ Case Reports. При альвеолярном протеинозе из-за дефекта работы легочных макрофагов в альвеолах накапливаются остатки фосфолипидов и белков сурфактанта. Это происходит из-за отсутствия гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), против которого начинают вырабатываться аутоантитела. В большинстве случаев такой протеиноз развивается у злостных курильщиков и встречается у 7-27 человек на миллион населения, чаще у мужчин. При врожденных формах протеиноза наблюдаются дефекты генов сурфактанта и ГМ-СКФ. Кара Луиза Уэлдрик (Cara Louise Weldrick) с коллегами из Университетской больницы Лимерика описали случай легочного протеиноза у молодой женщины с биполярным расстройством и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Она обратилась к врачам с жалобами на продуктивный кашель и нарастающую одышку. Она не курила, у нее не было профессиональных вредностей, она не выезжала за границу и не контактировала с инфекционными больными. При осмотре насыщение крови кислородом составило 83 процента, а частота дыхания — 22 дыхательных движения в минуту. При аускультации легких врачи отметили двустороннюю крепитацию в нижних отделах легких. Анализ газов артериальной крови показал дыхательную недостаточность с парциальным давлением кислорода 6,2 килопаскаля (норма 10-12), парциальным давлением углекислого газа 5,2 кПа (норма 4,6-6), pН 7,418 (норма 7,35-7,45) и содержанием бикарбоната 25,1 миллимоль на литр (норма ± 2,5). Остальные лабораторные анализы крови, в том числе на антиядерные антитела, ревматоидный фактор, антинейтрофильные цитоплазматические антитела и иммуноглобулины, были в норме. Рентгенография грудной клетки показала обширные двусторонние инфильтраты в нижних долях легких. Компьютерная томография грудной клетки выявила диффузные двусторонние затемнения по типу «матового стекла» с утолщением междолевой плевры. Жидкость из бронхоальвеолярного лаважа имела характерный молочный оттенок, и в ней не обнаружили патогенных микроорганизмов. Трансбронхиальная биопсия и цитологическое исследование жидкости бронхоальвеолярного лаважа показали обилие гранулированного и уплотненного белкового материала. Врачи провели дополнительное исследование и обнаружили антитела к ГМ-КСФ, что дало основание для диагноза легочного альвеолярного протеиноза. На момент написания статьи врачи сообщали о тотальном промывании легких у пациентки, ее также включили в клиническое исследование ингаляционной рекомбинантной терапии ГМ-КСФ. Одышка может быть симптомом самых разных заболеваний и повреждений легких. Например, она может возникать из-за псевдоопухоли легкого, повреждения легкого лекарством или надрыва легкого из-за ковида.