«Неправильная» концентрация антител увеличила риск заболеть лихорадкой денге в острой форме
На риск вновь заболеть лихорадкой денге в тяжелой форме влияет количество антител в крови, причем эта зависимость не линейна. При определенной концентрации антитела против денге перестают защищать от вируса и увеличивают риск возникновения геморрагической формы лихорадки. Это установили ученые из США и Никарагуа, их работа опубликована в журнале Science.
Лихорадка денге — вирусное заболевание, распространное преимущественно в тропических регионах. Подхватить вирус денге можно неоднократно, и если в первый раз симптомы болезни напоминают симптомы гриппа, то при повторном заражении увеличивается вероятность возникновения острой формы денге (например,
), которая чревата летальным исходом. Острая форма возникает при многократном инфицировании разными штаммами вируса, которых сегодня насчитывают пять. Кроме этого, влияет возраст пациента, интервал между заражениями, характеристики антител, генетические особенности, но главной предпосылкой остается наличие первого инфицирования вирусом денге.
После заражения организм вырабатывает антитела, и на данный момент существует теория (ADE), согласно которой антитела, способные нейтрализовать вирус денге при одних концентрациях, при других концентрациях могут усиливать болезнь. Исследования in vitro и на животных подтверждают эту теорию: ученые обнаружили определенную концентрацию антител, при которой репликация вируса в целевой клетке увеличивается, а у животных заболевание протекает в более тяжелых формах. Однако на людях эти наблюдения не были подтверждены. Тем не менее, существуют некоторые доказательства: например, в 2016 году ученые обнаружили, что у маленьких привитых детей риск госпитализации с денге был выше по сравнению с группой плацебо, при том что в целом у привитых детей в возрасте от двух до 16 лет риск госпитализации был ниже, чем в группе плацебо. В поисках новых доказательств команда ученых из США и Никарагуа изучила данные проведенного ранее когортного исследования. Ученые надеялись установить связь между изначальным содержанием антител против вируса денге (DENV-Abs) и возникновением тяжелой формы лихорадки денге, а точнее, подтвердить наличие таких концентраций, при которой риск возникновения острой формы заболевания будет высоким.
Наблюдения за детьми от двух до 14 лет велись с 2004 по 2016 год, ученые отобрали тех, у которых измеряли уровень DENV-Ab. В результате в анализ вошли данные более шести с половиной тысяч детей, на каждого из которых в среднем приходилось по шесть образцов (всего 41 тысяча образцов). Все анализы брали у здоровых детей и детей, которые шли на поправку после заболевания лихорадкой.
У детей, которые никогда не болели денге, отсутствовали соответствующие антитела, у остальных концентрация антител широко варьировалась. Наличие антител свидетельствовало о том, что ребенок уже был так или иначе инфицирован, но в работе не упоминается, прививали ли детей или нет. Анализ заключался в расчете показателя отношения рисков возникновения тяжелых форм лихорадки денге для детей с разной концентрацией антител (она отражалась показателем титра антител), также риски посчитали для всех случаев денге. Эти группы сравнивали с контрольной группой детей, которые еще не были инфицированы. Ученые делали поправки на пол, сезон, возраст, число предыдущих инфицирований. Острые формы болезни диагностировали в соответствии с существующими классификациями.
Отношения рисков возникновения геморрагической лихорадки (шокового синдрома) оказались похожими у детей без антител и у детей с высоким (>1:1280) содержанием антител. Когда титр антител попадал в диапазон от 1:21 до 1:80 отношение рисков было самым высоким. В этой группе за 12 лет наблюдений кумулятивное отношение рисков составило 11,4 процента, то есть почти вдвое выше, чем для уже переболевших детей с низким числом антител (кумулятивное отношение рисков у последних составило 6,6 процента). Когда ученые перепроверили результаты для другой классификации острых форм заболевания (к острой форме заболеваний добавили наличие опасных симптомов), они вновь обнаружили концентрацию, которая увеличивала риски: для титров 1:21 - 1:80 риски возникновения этих форм болезни оказались наиболее высокими (отношение рисков составило 1,75). Для группы с высоким содержанием антител вероятность заболеть была ниже, чем у группы без антител. Тогда исследователи изучили все случаи госпитализации с денге, и вновь отношение рисков было самым высоким у все той же группы (p < 0,05). Но когда ученые сравнивали случаи возникновения денге вообще, разницы между детьми, чьи титры антител находились в диапазоне от 1:21 до 1:80 и детьми, у которых антител не было, они не обнаружили. Защитный эффект антител проявился лишь среди детей с высокими титрами антител (1:80-1:320 и выше).
Ученые отмечают, что связь титра антител оказалась наиболее сильной со случаями геморрагической формы болезни. Распределение рисков для таких случаев напоминало распределение, полученное в исследованиях in vitro. Однако по мере расширения критерия тяжести болезни эта связь становилась слабее, поскольку негеморрагическими формами управляют иные механизмы. Лучшую защиту от симптоматических форм лихорадки денге обеспечивают высокие уровни концентрации антител (при титрах DENV-Ab 1:80-1:320 и выше). Авторы отмечают важность полученных ими результатов для производителей вакцин, ведь если в результате вакцинации концентрация антител окажется близкой к тем, которые лишь усиливают болезнь, вакцина может не только не помочь, но и серьезно навредить людям. Однако целью данной работы не был поиск более безопасных концентраций, и этими вопросами следует заняться отдельно в следующих исследованиях.
О рекомендациях Всемирной организации здравоохранения по приминению вакцин против денге можно почитать на сайте ВОЗ. Для другой опасной лихорадки, лихорадки Эбола, ученые еще в прошлом году разработали вакцину, которая показала стопроцентную эффективность. Также специалисты продолжают исследовать эффективность прививки от гриппа, и обнаружили, что на нее влияет временя суток, наличие ожирения, и даже настроение пациента.
Анна Зинина
Это первый случай заражения людей этим паразитом
Австралийские врачи обнаружили в мозге жительницы Нового Южного Уэльса личинку паразитического червя Ophidascaris robertsi, взрослые особи которого живут в пищеводе и желудке ковровых питонов. До этого пациентку больше года лечили от эозинофильной пневмонии — однако установить ее причину удалось только когда, женщина начала жаловаться на забывчивость и усиление депрессии, после чего медики сделали томографию мозга и биопсию. Как отмечается в статье для журнала Emerging Infectious Diseases, это первый известный случай заражения человека O. robertsi. Скорее всего, женщина проглотила яйца паразита вместе с листьями съедобных растений, которые собирала на озере около дома. Дикие и домашние животные часто передают людям паразитов и возбудителей инфекций. Такие случаи, как правило, не удивляют врачей и хорошо поддаются лечению. Тем не менее, порой люди заражаются от животных по-настоящему экзотическими болезнями. Например, недавно мы рассказывали о том, как игуана укусила трехлетнюю девочку за руку и инфицировала ее нетуберкулезной микобактерией Mycobacterium marinum. А британские медики выявили у мужчины, которого покусал бродячий кот, совершенно новый вид патогенных бактерий из рода Globicatella. Похожий пример описала команда врачей, которую возглавил Санджайа Сенанаяке (Sanjaya N. Senanayake) из Службы здравоохранения Канберры. В центре внимания специалистов оказалась 64-летняя жительница Нового Южного Уэльса, которая в январе 2021 года попала в больницу местного уровня с жалобами на боли в животе, диарею, сухой кашель и ночную потливость. Эти симптомы длились на протяжении трех недель. Компьютерная томография выявила поражение легких по типу матового стекла и повреждение печени и селезенки, а концентрация эозинофилов в жидкости, полученной при бронхоскопии, составила около 30 процентов. При этом никаких признаков злокачественных новообразований, инфекций, паразитов и аутоиммунных заболеваний выявить не удалось. В результате женщине диагностировали эозинофильную пневмонию неясной этиологии и прописали преднизолон, благодаря которому ее состояние частично улучшилось. Однако спустя три недели пациентку доставили в больницу в Канберре с рецидивом лихорадки и постоянным кашлем на фоне приема преднизолона. Здесь ее осмотрели Сенанаяке и его коллеги. Повторная компьютерная томография подтвердила, что у женщины поражены легкие, печень и селезенка, но выявить причину ее состояния не удавалось. Судя по результатам анализов, она не была заражена патогенными бактериями или грибками, в ее крови не было антител к паразитическим плоским червям шистосоме, эхинококку и двуусткам, а в фекалиях отсутствовали их яйца. Поскольку в молодости пациентка путешествовала по Южной Африке, Азии и Европе, медики предположили, что она может быть заражена кишечными угрицами (Strongyloides), и в дополнение к преднизолону и микофеноловой кислоте прописали ей ивермектин в течение двух дней подряд и повторную дозу через две недели. К середине 2021 года состояние легких и печени у пациентки, судя по результатам компьютерной томографии, улучшилось, хотя поражение селезенки сохранилось. В январе 2022 года врачи назначили ей меполизумаб, благодаря чему концентрация эозинофилов в крови пришла в норму, что позволило уменьшить дозу преднизолона без усиления респираторных синдромов. Однако затем в течение трех месяцев на фоне приема меполизумаба, микофеноловой кислоты и преднизолона женщина начала жаловаться на усиление депрессии (от которой она страдала и прежде) и забывчивость. Чтобы понять причину этих новых симптомов, Сенанаяка и его коллеги провели пациентке магнитно-резонансную томографию головного мозга, которая выявила поражение правой лобной доли размером тринадцать на десять миллиметров. В июне 2022 года врачи провели биопсию, в результате которой заметили и удалили из очага поражения струнообразную структуру. При ближайшем рассмотрении оказалось, что это живой и подвижный гельминт длиной 80 миллиметров. Осмотрев паразита, исследователи по его красной расцветке и строению ротового аппарата, кишечника и репродуктивной системы пришли к выводу, что перед ними личинка круглого червя Ophidascaris robertsi третьего возраста. Генетический анализ подтвердил гипотезу. Основным хозяином O. robertsi считается ковровый питон (Morelia spilota) — крупная змея, широко распространенная в Австралии и на близлежащих островах. Взрослые паразиты обитают в пищеводе и желудке питонов, а их яйца выходят наружу с фекалиями. После этого они попадают в организм промежуточных хозяев — мелких млекопитающих. А когда тех съедают питоны, жизненный цикл паразита замыкается. По словам Сенанаяки и его коллег, их пациентка стала первым человеком, у которого диагностировали заражение O. robertsi. Более того, в человеческом организме никогда не находили и других представителей рода Ophidascaris (кроме того, этих червей никогда не находили в мозге животных). Вероятно, женщина получила змеиных паразитов от ковровых питонов, которые жили в озере рядом с ее домом. Непосредственно со змеями она не контактировала, однако собирала на берегах водоема новозеландский шпинат (Tetragonia tetragonoides), на листьях которого могли остаться яйца O. robertsi. Судя по всему, женщина проглотила яйца паразита, когда готовила или ела листья шпината, в результате чего и произошло заражение. После операции пациентке назначили курс ивермектина и альбендазола, чтобы уничтожить паразитов, которые потенциально могли находиться в других органах (а также курс дексаметазона для борьбы с воспалением). Через шесть месяцев уровень эозинофилов у нее оставался в норме, а проблемы с забывчивостью и депрессией частично разрешились (хотя и не исчезли полностью). По мнению авторов, большая часть проблем со здоровьем у пациентки объяснялась перемещениями личинок во внутренние органы, при этом препараты по подавлению иммунитета, которые она получала в начале лечения, позволили по крайней мере одному из паразитов проникнуть в мозг. А вот поражение селезенки, которое сохранилось даже после лечения, скорее всего, следует считать отдельной патологией. Ранее мы рассказывали о том, как паразиты способствовали горизонтальному переносу генов между змеями и лягушками. В результате длинный ретротранспозон Bovine-B переходил от змей к лягушкам как минимум 54 раза в период между 85 и 1,3 миллионами лет назад.