Выборка из 180 тысяч человек показала генетическую связь аллергии, астмы и экземы
Группа ученых из разных университетов мира провела широкомасштабное исследование, связанное с изучением аллергических заболеваний. Оказалось, что астма, сенная лихорадка и экзема (диффузный нейродермит) имеют практически идентичные генетические предпосылки. Было выявлено 73 новых гена, влияющих на развитие этих аллергических заболеваний, и предложено около двух десятков новых потенциальных лекарств для их лечения. Кроме того, ученые выявили значительное влияние процессов метилирования, не связанных с исходными генетическими вариантами, на работу многих из этих генов; один из таких процессов оказался скоррелирован с курением. Работа опубликована в Nature Genetics.
Аллергиия — иммунопатологический процесс, выраженный сверхчувствительностью иммунной системы организма при повторных воздействиях аллергена на ранее сенсибилизированный этим аллергеном организм. По данным различных исследований, распространенность аллергии среди населения планеты колеблется от 5 до 40 процентов.
Ученые проанализировали 180 тысяч геномов людей, которые страдали астмой, сенной лихорадкой (аллергией на цветение растений) или экземой, или любым сочетанием этих болезней. Контролем служило такое же число геномов людей, не имеющих этих заболеваний. В результате с высокой достоверностью (P < 3×10−8) было выявлено 136 генетических вариантов, связанные с повышенным риском развития этих заболеваний, 73 из которых не были ранее известны. 132 гена, которым соответствовали эти «локусы риска», влияют, исходя из этих данных, на патофизиологию аллергических заболеваний. Интересно, что только шесть мутаций оказались болезнеспецифичными — таким образом, астма, сенная лихорадка и экзема чаще всего имеют общий генетический профиль.
Дальнейшее исследование, включающее в себя тканеспецифичный экспрессионный анализ и исследование ассоциаций с регуляторными аннотациями из базы данных ENCODE, показало, что большинство из исследуемых генов работает в крови и легких, и, по всей видимости, влияет на иммунные реакции организма через лимфоциты. Конкретно это касалось Т-хелперов (inTH17, TH1 и TH2), регуляторных Т-клеток, Т-клеток памяти CD4+ and CD8+, естественных киллеров CD56+ и B-клеток CD19+. Это совпадает с предыдущими наблюдениями и с общим представлением о том, что механизм аллергических процессов связан с работой иммунитета, и, в частности, регуляцией экспрессии лимфоцитов.
Ученые выяснили, что 29 из исследуемых генов уже были предложены ранее в качестве мишеней лекарств, из них девять — для лечения аллергии, четыре — аутоимунных болезней, и шестнадцать — других заболеваний, в основном, онкологических. Таким образом, двадцать разрабатываемых сейчас лекарственных средств, не связанных до того с аллергией, неожиданно оказались кандидатами в качестве средств для лечения аллергических заболеваний. Шесть из них, по мнению ученых, могут оказаться наиболее подходящими для этой цели, поскольку профиль действия лекарств на экспрессию совпадает с профилем «здоровых» вариантов соответствующих генов.
Выяснилось также, что для 36 исследуемых генов метилирование (присоединение метильной группы к цитозину в составе CpG-динуклеотида в позиции С5 цитозинового кольца) определенных локусов оказывает существенное влияние на их транскрипцию (уровень РНК), вне зависимости от генетических вариантов. Это говорит о том, что развитие аллергических заболеваний в ряде случаев может быть связано не только с генетическими факторами, но и с действием внешних факторов в течение жизни человека. Проанализировав ряд таких потенциальных факторов, влияющих на метилирование соответствующих генов, ученые обнаружили одну четкую коррелляцию — метилирование гена PITPNM2 (влияющего, по-видимому, через связывание с белком PYK2 на функционирование нейтрофилов) с курением.
А об аллергии, возникающей в ответ на механическую вибрацию, можно почитать здесь
Анна Казнадзей
Эти изменения сохранялись до 15-летнего возраста
Нидерландские ученые исследовали воздействие антидепрессантов во время беременности на развитие головного мозга детей и выяснили, что у детей, чьи матери принимали селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), было меньше серого вещества головного мозга, чем у детей, чьи матери этого не делали. Как сообщается в JAMA Psychiatry, наиболее сильно пострадал кортиколимбический контур, и эти изменения сохранялись до 15-летнего возраста. Считается, что от 7 до 20 процентов женщин испытывают симптомы депрессии и тревоги (в некоторых регионах доля таких женщин достигает 25 процентов). Какое-то количество этих женщин принимает антидепрессанты (в основном СИОЗС): например, в США около 10 процентов беременных женщин получают такое лечение, а в Северной Европе — 1-2 процента. Хотя назначение СИОЗС беременным женщинам считается безопасным, их воздействие уже связывали с негативными исходами, включая нарушения развития нервной системы у детей. Однако методологически сложно отделить влияние на такой исход депрессии матери или эффект от самих антидепрессантов. Серотонин влияет на когнитивные способности, внимание и эмоциональную регуляцию Исследования на животных показали, что серотонин также регулирует пролиферацию, дифференцировку и миграцию нейронов и синаптогенез. Исходя из этого можно предположить, что пренатальное воздействие СИОЗС на головной мозг плода может привести к его органическим нарушениям и, как следствие, нарушениям нервно-психического развития. Однако такая связь практически не изучалась на людях. Хеннинг Тимайер (Henning Tiemeier) с коллегами из Роттердамского университета Эразма исследовали 3198 пар мать-ребенок, которые они разделили на пять групп: использование СИОЗС во время беременности, использование СИОЗС только до беременности, симптомы депрессии во время беременности без применения СИОЗС, симптомы послеродовой депрессии и контрольная группа. Всем детям провели магнитно-резонансную томографию (МРТ) для визуализации головного мозга в возрасте от 7 до 15 лет. Средний возраст матерей составил 31,1 года. По сравнению с контрольной группой участницы, принимавшие СИОЗС во время беременности, имели более низкий доход семьи, потребляли меньше алкоголя, чаще курили табак и употребляли бензодиазепины. Участницы, которые страдали от депрессии во время беременности, были моложе и имели меньшее количество лет образования. Воздействие СИОЗС во время беременности матери было статистически связано с меньшим объемом серого вещества головного мозга у ребенка (р = 0,006) по сравнению с контрольной группой, особенно в кортиколимбической системе, и такой эффект наблюдался до 15-летнего возраста. Аналогичным образом, воздействие СИОЗС во время беременности ассоциировалось с уменьшением объема белого вещества головного мозга (p < 0,001) и миндалевидного тела (р < 0,001) в возрасте от 9 до 12 лет, но эти различия ослабевали с возрастом. Также пренатальное воздействие СИОЗС неизменно ассоциировалось с уменьшением объема лобной, поясной и височной коры больших полушарий. В частности, это коснулось верхней лобной коры, медиальной орбитофронтальной коры, парагиппокампальной извилины, ростральной передней поясной коры, задней поясной извилины и веретенообразной извилины. Не наблюдалось никакой связи между послеродовой депрессией или применением СИОЗС до беременности с первичными исходами для головного мозга. Депрессия во время беременности оказалась связана с более резким увеличением объема белого вещества головного мозга. Однако вторичный анализ показал, что она связана с уменьшением объема в ростральной передней поясной извилине (р = 0,006), а послеродовая депрессия — с уменьшением объема веретенообразной извилины (р = 0,002). В дальнейшем ученым предстоит выяснить, как все эти органические изменения головного мозга могут быть связаны с нарушением нервно-психического развития ребенка. Однако авторы отмечают, что врачам следует внимательнее отнестись к назначению СИОЗС во время беременности. Несмотря на то, что серотониновая теория депрессии терпит крах, СИОЗС все равно помогают при ней. О том, как это происходит, можно прочитать в нашем материале «Серотонин останьтесь».