У исландских матерей обнаружили «горячие точки» мутагенеза

Масштабное генетическое исследование исландской популяции, охватывающее полторы тысячи семей, подтвердило, что источником новых мутаций, появляющихся у детей, по большей части являются старые отцы, а не матери. Однако на этот раз ученые идентифицировали определенный тип нуклеотидных замен, преимущественно наследуемых от матерей и сосредоточенных в конкретной области генома. Исследование было проведено сотрудниками исландской компании deCODE genetics и опубликовано в Nature.

Биотехнологическая компания deCODE занимается поиском ассоциаций между генетическими вариациями и вероятностью развития заболеваний, для чего собирает медицинские и генетические данные жителей Исландии. Благодаря этой инициативе Исландия получила известность как «страна масштабного генетического эксперимента». На сегодняшний день ученые — сотрудники этой компании — полностью прочитали последовательности геномов почти 15 тысяч человек и владеют информацией о генотипах 150 тысяч жителей, что составляет половину населения страны.

В новой работе исследователи проанализировали геномы 1548 троек «отец-мать-ребенок» и проследили происхождение мутаций, которые появились в ДНК у детей de novo, то есть которых не было в соматических клетках их родителей. Всего авторы идентифицировали 108778 новых мутаций и оценили средний уровень мутагенеза de novo как 70 мутаций в поколение (обычно в среднем для человеческой популяции этот уровень оценивают в 30 мутаций).

Ученые определили происхождение 42961 новых мутаций при помощи анализа гаплотипов, то есть сравнения большого количества сцепленных с данной мутацией генетических вариантов у детей и родителей. Оказалось, что 80 процентов новых мутаций «приходят» от отца, то есть появляются в процессе развития сперматозоида, и количество новых мутаций в ДНК ребенка увеличивается с возрастом отца, в котором ребенок был зачат. Эта корреляция уже известна генетикам и объясняется тем, что предшественники сперматозоидов, в отличие от предшественников ооцитов, часто делятся, а значит, накапливают больше мутаций. Исландские исследователи в очередной раз подтвердили этот вывод на большой выборке.

Однако ученые обнаружили участок генома, где мутации преимущественно наследовались от матерей (начиная с определенного возраста). Оказалось, что в этом участке, представляющем собой 20 миллионов пар оснований на восьмой хромосоме, сосредоточено повышенное количество нуклеотидных замен типа C на G (замена цитозина на гуанин). Такие мутации появляются в результате работы системы репарации двуцепочечных разрывов — возможно, на этом участке именно в ооцитах ДНК чаще «рвется».

Это открытие подкрепляется результатами предыдущих работ, идентифицировавших некоторые гены, полиморфизмы в которых ассоциированы с матерями, например ген CSMD1 (функции белка, который он кодирует, не совсем ясны). Этот ген расположен как раз на восьмой хромосоме. Авторы обсуждаемой статьи указывают, что «горячими точками» мутагенеза являются не конкретные гены, а конкретные участки хромосомы, которые по каким-то причинам являются более «хрупкими», чем остальные.

Авторы работы утверждают, что данная корреляция для восьмой хромосомы также наблюдается у шимпанзе, но не у орангутанов. По-видимому, повышенный уровень замен в данном локусе имеет эволюционное значение и сближает современных исландцев с африканской линией человекообразных обезьян.

Исландский «генетический эксперимент» продолжается с 1996 года, когда была основана компания deCODE. Ранее мы писали, что генетики обнаружили у исландцев полиморфизмы, снижающие риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера.

Дарья Спасская