Ученые с высокой точностью «разглядели» структуру бета-амилоидной фибриллы

Группа немецких ученых опубликовала структуру амилоидной фибриллы, состоящей из β-амилоида — основного компонента амилоидных бляшек, ответственного за патогенез болезни Альцгеймера. Структура фибриллы была получена при помощи криоэлектронной микроскопии и отличается от предыдущих подобных структур высоким разрешением. К примеру, пользуясь этими данными, исследователи смогли предсказать эффект нескольких фамильных мутаций, связанных с болезнью Альцгеймера. Статья опубликована в Science.

Болезнь Альцгеймера — тяжелое нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся нарушением когнитивных функций. Более пяти процентов населения старше 60 лет в развитых странах страдает от него, а среди людей старше 90 лет доля больных достигает 25 процентов. В мозге больных людей наблюдаются скопления, называемые амилоидными бляшками, которые и вызывают гибель нейронов. Эти бляшки состоят из амилоидных фибрилл, сформированных белком, который так и называется — β-амилоид.

Этот короткий белок состоит из примерно сорока (количество может варьировать) аминокислот и образуется в результате «нарезания» большого белка-предшественника. При высокой концентрации в растворе β-амилоид образует прочные структуры, которые складываются в стопки и формируют нити-протофиламенты. Последние «заплетаются» одна вокруг другой с образованием амилоидной фибриллы. Подобный процесс происходит в мозге во время развития болезни. Представление о том, как формируется фибрилла, и ее знание ее структуры может дать много информации о патогенезе заболевания.

Ученым уже удавалось получать структуры амилоидных фибрилл, но в новой работе исследователям удалось разработать способ «выращивания» фибрилл очень хорошего качества. Благодаря этому авторы получили структуру с разрешением четыре ангстрема (0,4 нанометра), в которой можно «рассмотреть» взаимодействие всех аминокислот, слагающих фибриллу. Это позволило объяснить уже известные данные о мутантных формах β-амилоида, которые склонны образовывать фибриллы с большей или меньшей степенью.

К примеру, у крыс и мышей в природе не бывает болезни Альцгеймера, и это связано с последовательностью β-амилоида. Как показали авторы работы, в формировании амилоидных структур человеческим белком задействован солевой мостик между остатком глутамата в положении 11 и гистидина в положении 13. Однако у мышей гистидин в этом положении замещен на аргинин. По-видимому, это является одной из причин, почему мышиный белок амилоидных структур не формирует.

Авторы работы показали, пользуясь своей моделью, что амилоидные белки с известными «семейными» мутациями, которые были обнаружены в семьях с наследственными формами болезни Альцгеймера, должны очень хорошо формировать фибриллы. А β-амилоид с «исландской» мутацией, носителем которой является один процент населения Исландии, исходя из данных модели, формирует фибриллы плохо. Данные относительно всех этих мутаций были получены экспериментально при изучении поведения белков в растворе, но новая структура позволит предсказывать эффект мутаций, даже не прибегая к биохимическим экспериментам.

В норме β-амилоид не формирует фибриллы, тем не менее, его настоящие функции в мозге не совсем ясны. Есть гипотеза, что образование амилоидных структур необходимо, чтобы защитить мозг от инфекции, а болезнь Альцгеймера является результатом слишком острой реакции. В доказательство этой гипотезы ученые недавно действительно обнаружили в мозге больных патогенные бактерии. Исследователи, которые занимаются эволюцией человека, утверждают, что гены «вредных» амилоидных белков являются «платой за интеллект» и достались нам вместе с генами, определяющими развитие мозга.

Дарья Спасская