Иммуностимулирующие ферменты пробрались к поврежденной ДНК через микронуклеусы

Биологи из Эдинбургского университета выяснили, как маркеры ДНК, вызывающие иммунную реакцию, связываются с ДНК в раковых клетках, несмотря на то, что ДНК расположена в ядре и должна быть недоступна для них. Выяснилось, что связывание происходит в области микронуклеусов, сформировавшихся в результате нарушения процесса митоза. Исследование опубликовано в Nature.

Фермент cGAS (цикло-ГМФ-АМФ-синтаза) умеет узнавать двойную спираль ДНК, активироваться во время воспалительных процессов и связываться с ней. Это служит маркером, благодаря которому иммунная система организма может распознать «заболевшую» клетку и вызвать иммунную реакцию. Каким образом это происходит, однако, было до сих пор не вполне понятно — ДНК эукариот расположено в ядре, и цитоплазматические ферменты, такие как cGAS, не должны иметь к ней доступа.

Ученые предположили, что маркеры реагируют не на основную часть ДНК, а на ее небольшие фрагменты. Известно, что если структура ДНК нарушена, части ДНК могут отсоединяться вследствие неправильной репликации. Они окружаются отдельными мембранами и формируют собственные микронуклеусы. Наличие клеток с микронуклеусами характерно для раковых тканей и для ряда других заболеваний, связанных с воспалительными процессами. Выяснилось, что в определенные моменты ДНК таких клеток становится доступной в цитоплазме, и cGAS может связаться с ней. Это происходит за счет хромотрипсиса — массовых локальных хромосомных перестановок, происходящих время от времени в клетках с нарушениями репликации. В ходе хромотрипсиса нарушается оболочка микронуклеусов, и cGAS связывается с ДНК.

Повышение уровня cGAS оказалось четко скоррелировано с митотическими процессами, формированием микронуклеусов и противовоспалительными процессами, начинающимися в организме в ответ. Методы лазерной микрохирургии живых клеток и транскриптомный анализ отдельных клеток показали, что в клетках с микронуклеусами активируется следующий процесс. Меченый фермент gCAS связывается ДНК (которая необходима ему как активатор) микронуклеусов, и осуществляет свою основную ферментативную реакцию - синтезирует циклические молекулы ГМФ-АМФ. Это, в свою очередь, активирует интерферонный ответ первого типа через адаптор STING, включающий экспресиию генов интерферонов.

Такая реакция может происходить как в раковых клетках, так и в клетках, ассоциированных с системными воспалительными заболеваниями и рядом других - например, при возникновении хроматиновых мостиков в интерфазе из-за нарушения работы теломераз.

Маркеры, с помощью которых можно отследить развитие и прогрессию болезни всегда являются предметом пристального внимания ученых. Помимо ферментов, такими маркерами служат, в том числе, и сами участки ДНК, ассоциированной с болезнью. Недавно мы рассказывали, как с помощью таких маркеров собираются диагностировать рак, пользуясь смартфонами со встроенными портативными флуоресцентными микроскопами, позволяющими выявлять мутации.

Анна Казнадзей