Укол смирения

Люди, которые страдают сезонными аллергиями, не знают, что им принесет очередной год — иногда все проходит спокойно, а иногда не получается спастись никакими лекарствами и очистителями воздуха, и единственным выходом кажется уехать. Людям с пищевой аллергией тоже непросто — приходится тщательно изучать состав продуктов на упаковке и в меню ресторанов. И тем и другим теоретически можно помочь — для этого существует аллерген-специфическая иммунотерапия. Рассказываем, как она работает и почему еще не избавила человечество от аллергии насовсем.

Почти каждый третий человек в мире — аллергик. В России той или иной формой аллергической реакции страдает от 17,5 до 30 процентов населения. С каждым годом эти цифры растут — по разным прогнозам, через два года с аллергией столкнется чуть ли не каждый второй житель планеты.

Аллергия проявляется вне зависимости от возраста: она может и возникнуть с рождения, и развиться у взрослого человека. Степень ее тяжести тоже варьируется: от небольших покраснений на коже и насморка до анафилактических реакций, опасных для жизни.

Как возникает аллергия

Аллергия — не следствие слабости иммунной системы, а наоборот, слишком сильный ее ответ на раздражитель. Этот ответ может развиваться несколькими путями. Чаще всего это механизм, который задействует антитела класса IgE.

Все начинается со стадии сенсибилизации. Попавший в организм аллерген поглощают фагоциты — и показывают его другим иммунным клеткам, в том числе Т-лимфоцитам. Заметив аллерген, Т-хелперы начинают вырабатывать сигнальные молекулы интерлейкины. Под их действием B-лимфоциты синтезируют белки иммуноглобулины — в том числе антитела класса IgE. Позже именно они будут узнавать аллерген. Антитела фиксируются на поверхности клеток-мишеней (тучных клеток и базофилов).

При повторной встрече организма с аллергеном наступает патобиохимическая стадия. С аллергеном связываются антитела IgE, клетки-мишени вырабатывают медиаторы аллергической реакции, после чего начинается миграция клеток-мишеней второго порядка (эозинофилов, нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов) к этому месту. Они, в свою очередь, начинают синтез веществ-медиаторов, которые вызывают воспаление.

На патофизиологической стадии под воздействием медиаторов увеличивается проницаемость микрососудов в тканях — это приводит к нарушению микроциркуляции и отекам. Реакция организма зависит от того, куда попал аллерген, но во всех случаях она неадекватна его количеству и опасности: у одних на коже после контакта с латексом возникает сыпь, у других от березовой пыльцы в воздухе отекают дыхательные пути, у кого-то болит живот от поедания креветок, а у кого-то развивается анафилактический шок после вакцинации.

Как работает прививка

Сегодня лечение аллергии в первую очередь симптоматическое — при помощи антигистаминных средств. Но некоторые из них вызывают сонливость и снижают концентрацию — после их приема часто не рекомендуют садиться за руль. Побочные действия особенно характерны для препаратов первого поколения — например супрастина. Современные лекарства реже вызывают нежелательные эффекты. Но действие и тех и других ограничивается, как правило, сутками или несколькими часами.

Гораздо удобнее было бы лечить аллергию с помощью вакцинации. Впервые эту методику применили еще в 1911 году британские врачи Леонард Нун и Джордж Фриман. Они вводили пациентам аллерген, постепенно увеличивая его дозу, чтобы «приучить» к нему организм. Для этого они использовали разведенную в дистиллированной воде пыльцу тимофеевки — распространенного аллергенного злака. В результате в сезон цветения тимофеевки симптомы аллергии у пациентов стали мягче, а некоторые из участников исследования и вовсе избавились от реакции на эту пыльцу.

Сейчас подобная методика носит имя АСИТ — аллерген-специфическая иммунотерапия. Подход за сто лет не изменился, разве что вакцины стали чище. В основе по-прежнему лежит небольшая доза самого аллергена. Ее можно получить в форме инъекции, принять таблетку с экстрактом или нанести как крем на кожу.

В отличие от обычных вакцин — скажем, против гриппа или коронавируса, — аллерговакцины являются терапевтическими. Если противовирусными вакцинами прививают здоровых людей, чтобы предотвратить болезнь в будущем, то с аллергией другая ситуация: препарат получают люди, у которых уже проявилась специфическая реакция.

Задача АСИТ — предотвратить неуместные воспалительные процессы. Основной результат такой терапии — появление в крови IgG («блокирующих» антител), которые связывают попавший в организм антиген до того, как его узнают IgE. В ходе терапии организм постепенно, начиная с очень маленьких доз, привыкает к аллергену и вырабатывает специфические к нему антитела IgG. После повышения дозы в конце концов производится такое количество IgG, что до IgE аллерген не доходит, и воспаление не начинается.

Этот процесс называется специфической гипосенсибилизацией. Если АСИТ сработает, то у пациента снизится тяжесть гиперчувствительности к аллергену или даже наступит стойкая ремиссия.

Каждый аллерген требует отдельного курса терапии. Поэтому перед тем, как начинать АСИТ, важно точно определить аллерген. Для этого делают разного рода анализы, чаще всего — прик-тесты, где по реакциям на коже определяют, какое вещество запускает иммунный ответ. Также в терапии важно контролировать влияние посторонних триггеров, таких как табак или слишком сильная концентрация аллергена в атмосфере (поэтому терапию для реакции на пыльцу, например, не проводят в сам сезон цветения).

Сезонные аллергии чаще всего лечат с помощью подкожного введения аллергенов. Инъекции делают регулярно — например раз в две-четыре недели, постепенно увеличивая дозу. Если новая доза работает, не вызывает анафилактического шока или иных существенных симптомов, то лечение продолжают. Его могут проводить за пару месяцев до сезона цветения и повторять в течение нескольких лет. В другом варианте в первые месяцы инъекции делают один-два раза в неделю, после чего пациент переходит на ежемесячные уколы и делает их несколько лет. Существуют также методы, при которых дозу аллергена поставляют в организм ежедневно или даже раз в несколько часов.

Но не все люди с аллергией готовы много недель подряд ходить на процедуры, которые еще и нельзя пропускать. Не все спокойно относятся к уколам. Кому-то неприятна мысль о том, что в их тело будут вводить аллерген, который в обычных условиях вызывает у них сильную реакцию. Кого-то смущают риски — например, после инъекции может развиться анафилактический шок, несмотря на малую дозу аллергена. Такое действительно происходит, но очень редко — примерно в одном случае из 2,5 миллионов. Наконец, многие попросту не знают о такой терапии или не считают, что их аллергические проявления достаточно опасны или мешают им жить.

А это эффективно?

Первое двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование иммунной терапии сезонных аллергий прошло еще в 1954 году. С тех пор их было проведено еще множество, и в некоторых случаях эффективность АСИТ доходила до 85 процентов — у этой доли испытуемых после терапии существенно снизились симптомы аллергии. Правда, дальше иммунная система может вести себя по-разному.

Так, в начале 2022 года американские ученые исследовали эффективность АСИТ у детей с пищевой аллергией на орехи. Ученых интересовало, сохраняется ли эффект терапии с течением времени. В эксперименте приняло участие 146 детей в возрасте от года до трех. В среднем переносимая ими доза арахисового белка на момент начала исследования составляла 25 мг. 50 детей получали плацебо из сои, на которую у них аллергии не было, а 96 — настоящий аллерген. В течение двух с половиной лет им каждый день давали небольшие дозы орехов в виде съедобного порошка. Дозу постепенно повышали с 0,11 мг до 2000 мг. По истечении этого времени у детей проверяли реакцию на 5000 мг этого порошка (эквивалентно 16 орешкам), а затем ждали еще полгода и снова проверяли, как отреагирует на аллерген их организм.

У большинства испытуемых в течение терапии проявлялись аллергические реакции: чаще всего это было раздражение на коже, зуд во рту и боли в животе, реже — кашель и нарушение дыхания. В 35 случаях понадобилась инъекция эпинефрина. Интересно, что эффект плацебо, несмотря на юный возраст детей, был очень высоким: раздражение на коже наблюдалось у 88 процентов в испытательной группе и у 58 процентов детей из группы плацебо (подробнее о том, какое применение «пустышки» могут найти в медицине, читайте в материале «Облегчить, нельзя вылечить»).

Через два с половиной года 68 из 96 детей, которые получали настоящий аллерген, достигли десенситизации: орехи больше не оказывали на них действия (в группе плацебо такой прогресс продемонстрировал только один ребенок). Причем чем младше были дети, тем лучше работала терапия.

Однако спустя полгода без поддерживающих доз у 48 из этих 68 детей снова проявилась аллергия на орехи. В полной ремиссии остались лишь 20 детей. Еще 20 могли без последствий для себя съесть небольшую порцию порошка (эквивалент 6-12 орехов). Таким образом, для 40 детей потребление орехов в малых количествах по крайней мере больше не представляло опасности — примерно у двух третей испытуемых эффект АСИТ оказался устойчивым.

В других исследованиях, посвященных эффективности АСИТ против укусов жалящих насекомых, есть и более впечатляющие результаты. Согласно некоторым данным, до 95 процентов детей, прошедших терапию, в течение следующих 10–20 лет ни разу повторно не демонстрировали признаков аллергии на укусы.

Точно оценить эффективность АСИТ трудно — в том числе из-за того, что оценка аллергических симптомов зачастую не может быть выражена единообразно и количественно. Существует, однако, целый ряд ретроспективных исследований, авторы которых проанализировали результаты клинических испытаний и пришли к выводу, что симптомы аллергии после АСИТ снижаются, и пациенты испытывают, например, меньше потребности в лекарствах от астмы. Отмечается также отсутствие побочных эффектов и летальных исходов в большинстве выборок.

В общем, похоже, что АСИТ — эффективный инструмент для лечения аллергии. Но не очень удобный.

Еще один шаг вперед

Поскольку аллергиков с каждым годом становится все больше, ученые не оставляют попыток улучшить АСИТ. В России исследованиями терапии занимаются, например, в Федеральном медико-биологическом агентстве. По словам разработчиков, новая вакцина от сезонной аллергии, которую скоро представит Институт иммунологии, будет требовать значительно меньшего числа инъекций, чем традиционные методы АСИТ, которые сейчас доступны в стране.

Ученые из Института иммунологии еще в 2021 году рассказывали журналистам, что они разрабатывают вакцину и скоро начнут клинические испытания. А пока исследователи к ним только готовятся, заместитель директора Института иммунологии ФМБА Игорь Шиловский поделился с N + 1 деталями разработки препарата.

В первом приближении можно сказать, что российские иммунологи создают новый вариант АСИТ. Принцип действия новой вакцины примерно такой же: пациент получает дозы аллергена, которые «переключают» его иммунную систему, и аллергия пропадает. В этом смысле это не революционный шаг, однако есть и важные отличия от классической АСИТ. Прежде всего, это рекомбинантный препарат — в качестве главного действующего вещества в новой вакцине используется не природное вещество, а синтезированное.

«Все классические вакцины созданы на основе экстрактов природных аллергенов. В сезон пыления собирают пыльцу специальными приборами, затем проводят экстракцию этого аллергена определенными химическими методами, проводят очистку. И этот аллерген входит в состав классической аллерговакцины», — объясняет Шиловский. Он подчеркивает, что препараты, полученные методом «собирательства», нестабильны. Концентрация аллергена в препарате может сильно варьироваться от партии к партии и от сезона к сезону, а, значит, может различаться и эффективность вакцины.

Ученые ФМБА решили эту проблему с помощью генно-модифицированных бактерий. «Мы клонировали фрагменты геномов аллергена и начали нарабатывать их в классическом штамме-продуценте Escherichia Coli», — рассказывает Шиловский. Отказ от «природного продукта» обеспечивает чистоту препарата.

Вначале вместе с коллегами из Венского университета ученые создали «карту» аллергена и получили усеченную молекулу, убрав из нее ненужные фрагменты — те, которые вызывают аллергическую реакцию. Синтез в клетках бактерий дает возможность производить именно такую модифицированную молекулу, которая станет основой гипоаллергенной вакцины.

Но как метод может работать, если аллерген не будет вызывать аллергии? Здесь понадобилось разобраться в тонкостях молекулярного строения аллергенов. Антитела IgE и IgG способны присоединяться к разным участкам молекулы аллергена (их называют эпитопы). Ученые «портят» или удаляют из молекулы те части, на которые реагируют именно IgE. Такие исследования уже проводили раньше, экспериментируя с молекулами различной длины. И оказалось, что экспериментальные рекомбинантные вакцины на основе измененного белка березовой пыльцы действительно повышают синтез IgG.

Ученые из Института иммунологии выяснили, что эпитопы аллергена березы, нужные для IgE, — трехмерные, пространственные, а для IgG — линейные. Оказалось, что, если взять область IgE-эпитопа и сделать ее плоской, то при иммунизации на этот участок аллергена будут реагировать уже не IgE-антитела, а защитные IgG антитела. «Соответственно, при вакцинации такой вот „линейной“ вакциной мыши, кролика или человека у них будут образовываться [только] IgG-антитела к аллергену», — поясняет Шиловский.

Задача вакцины — заставить реагировать на аллерген антитела IgG, не активируя при этом антитела IgE. А поскольку именно последние отвечают за аллергическую реакцию, то в этом смысле вакцина оказывается гипоаллергенной.

Ученые решили добавить к белку березы еще и белок яблока — часто эти аллергии идут рука об руку. Исследователи сравнили гены, которые кодируют эти два белка, и обнаружили, что они довольно сильно похожи по нуклеотидной последовательности, а трехмерные структуры белков, полученные методом рентгеноструктурного анализа, выглядели, по словам ученых, как братья-близнецы.

Когда модифицированные участки аллергенов для вакцины были подобраны, а метод их наработки был понятен, возникла новая проблема: это были слишком маленькие фрагменты белковых молекул, и иммунная система человека просто не замечала их. Поэтому для усиления иммунной реакции выбранные фрагменты необходимо было укрупнить, то есть связать с относительно большой молекулой — белком-носителем. На эту роль разработчики выбрали вирус гепатита B — точнее, белок PreS из оболочки, который вирус использует для входа в клетку

«PreS-белок используется в вакцинах от гепатита В в качестве основного антигена. Так же, как S-белок — в вакцинах от коронавирусной инфекции. Поэтому при вакцинации нашей антиаллергической вакциной будут образовываться вирус-нейтрализующие антитела к вирусу гепатита B. Если вы в детстве вакцинированы от вируса гепатита B, то это будет еще и как своего рода бустерная иммунизация», — говорит Шиловский.

Однако до широкого применения новой вакцины еще далеко: сейчас ученые завершают доклинические испытания на кроликах. На первом этапе ученые проверили аллергологическую безопасность вакцины. На втором — оценили иммуногенность конструкции: образуются ли в организме под ее воздействием «блокирующие» IgG-антитела. Для сравнения использовали шесть коммерческих вакцин, основанных на экстрактах аллергенов. Оказалось, что рекомбинантная вакцина работает быстрее обычных: для достижения нужного эффекта требуется меньшее число инъекций.

На заключительном этапе группа оценила, являются ли полученные IgG антитела протективными — нейтрализуют ли они настоящие аллергены. По словам ученых, по этому параметру рекомбинантная вакцина тоже оказалась лучше коммерческих образцов. Завершить все доклинические эксперименты группа планирует в декабре 2023 года.

Как показывает опыт, несмотря на множество разработок в области вакцин, большой процент таких продуктов не доходит до потребителей — это может быть связано с трудностями на этапах клинических испытаний или невозможностью наладить производство. Но исследования все равно не останавливаются — слишком заманчиво выглядит перспектива избавиться от аллергии если не навсегда, то по крайней мере надолго. Это позволяет надеяться, что в обозримом будущем для того, чтобы перестать чихать весной или задыхаться от следов ореха в шоколаде, потребуется сделать всего лишь несколько уколов или выпить пару таблеток.