Постороннее в легких

Ежегодно от рака легких умирает 1,8 миллиона человек, и большинство из них — курильщики. Тем не менее от 10 до 25 процентов случаев этого заболевания фиксируется у людей, которые никогда не курили. Рассказываем, как возникает рак легких, чем он различается у курильщиков и тех, кто не курит, и какие способы его лечения может предложить современная медицина.

Растущая угроза

Рак легкого — четвертая главная причина смерти в странах с высоким уровнем дохода. Правда, в бедных странах он даже в десятку основных причин смертности. А еще рак легкого — это самый смертельный вид рака, хотя и не самый распространенный: в 2020 году от него умерло 1,8 миллиона человек.

Во всем мире увеличение заболеваемости раком легких совпадало с ростом популярности курения сигарет; скачок происходил не сразу, а через несколько лет — после того, как новые курильщики получали достаточный стаж курения. Исследование, проведенное с участием почти на 40 тысячах человек (british doctor study, потому что в нем участвовали британские доктора-мужчины), также вывело связь между количеством выкуриваемых сигарет и вероятностью развития рака. Бесспорной представляется сейчас и связь между отказом от курения и снижением риска смерти от рака легких. Через 15 лет после того, как человек бросил курить, его риск умереть от рака легких вдвое выше, чем у некурильщиков, а до отказа от курения был выше почти в 16 раз.

Мир курит с каждым годом немного больше (+7 процентов с 1970 до 1985 года), при этом в некоторых странах, таких как США и Великобритания, число курильщиков идет на убыль (-9 и −25 процентов). Зато люди стали больше курить в Африке (+42 процента), Латинской Америке (+24 процента) и Азии (+22 процента). Больше всего курильщиков, почти треть всех на Земле, живет в Китае; число новых случаев рака легких в стране давно перевалило за 1 миллион и с каждым годом растет.

Это коварная, редко обозначающая себя сразу болезнь. Кашель, кровь в мокроте, хрипы, боль в груди могут указывать и на рак, и на другие болезни легких. Но рак легких не всегда показывает себя через эти красноречивые симптомы и иногда проявляется через не связанные с дыханием симптомы — например, синдром Горнера: птоз верхнего или нижнего века, сужение зрачка или его слабая реакция на свет, западание глазного яблока и другие неврологические симптомы.

Паралич голосовых связок, обструкция большой полой вены, которая проявляется в посинении и отеке верхней части тела, затруднение глотания, нездоровое накопление крови в перикарде, аритмия, обструкция дыхательных путей — все эти симптомы могут развиваться при других болезнях, а могут и быть признаками метастазов в кости, печени, надпочечниках, головном и спинном мозге, лимфоузлах и коже. Кроме того, бывают симптомы, говорящие о нарушении выработки гормонов, такие как гиперкальциемия, или «симптом барабанных палочек» — утолщение кончиков пальцев и изгибание ногтей.

Зная историю пациента, его стаж курения, возраст и симптомы, врач может предположить тот или иной вид рака, но окончательный диагноз ставят только после .

Единый во многих лицах

Как это часто бывает в онкологии, рак легких — это не одна болезнь. Злокачественные новообразования в легких могут быть очень разными, возникать из-за нарушений в работе разных генов разных клеток. В зависимости от того, мутация в какой клетке привела к развитию опухоли, меняются и симптомы болезни, и ее реакция на разные виды терапии.

Принято выделять два основных типа рака легких:

1. Немелкоклеточный: плоскоклеточный (развивается из клеток эпителия) и аденокарцинома (развивается из железистой ткани). На плоскоклеточный рак приходится до 85 процентов всех случаев рака легкого. Аденокарцинома часто поражает тех, кто никогда не курил, а плоскоклеточный рак — это, наоборот, болезнь курильщиков. Если под микроскопом раковые клетки большие, но не похожи ни на эпителиальные, ни на железистые, его называют крупноклеточным.
   
2. Мелкоклеточный. Именно такой тип рака почти всегда развивается у курильщиков и только в 1 из 100 случаев — у тех, кто не курил никогда. Это не самый распространенный тип рака легкого, но самый опасный, потому что легко дает метастазы.

До 25 процентов пациентов с диагнозом «рак легкого» никогда не курили. Раковые клетки у курильщиков и некурящих несут в целом одни и те же мутации, но механизм их развития часто различен. Табачный дым и другие канцерогены вызывают частые точечные мутации, которые быстро накапливаются в ДНК; в конце концов одна из них запускает рост опухоли. Недавно группа исследователей из европейских, канадских и американских исследовательских центров опубликовала статистику о генетике рака легкого у никогда не куривших пациентов. В половине случаев у некурящих работает другой механизм: там мутации медленно накапливаются в стволовых клетках, которые по неизвестным причинам выходят из спящего состояния и начинают делиться. Еще 20 процентов опухолей у некурящих генетически похожи на те, что распространены у курильщиков; оставшиеся 30 процентов похожи и на те и на другие.

От типа рака будет зависеть лечение. Для одних типов болезни известны распространенные мутации, и существуют лекарства, воздействующие на соответствующие мишени, другие имеют хороший послеоперационный прогноз, а третьи отзываются на иммунотерапию.

Иногда в одном организме — и даже в одном и том же легком — могут развиться сразу два вида рака, в том числе одновременно мелкоклеточный и немелкоклеточный. Лечить такие комбинированные варианты сложно: один вид рака откликается на одни виды терапии, другой — на другие.

Сломанные гены, потерянные гены

Плоскоклеточный рак обычно развивается в бронхах третьего и четвертого порядка в результате регулярного воздействия канцерогенных факторов, воспаления или раздражения. Иногда вся слизистая заменяется плоскими раковыми клетками; происходит так называемая полевая канцеризация, при которой крупные участки органа подвергаются онкологическим изменениям. Аденокарциномы часто начинаются как утолщения слизистой , а вот происхождение мелкоклеточного рака легкого до сих пор остается загадкой.

Существует несколько хорошо изученных человеческих онкогенов и генов-супрессоров опухолей, нарушения в работе которых (активизация онкогенов и «выключение» генов-супрессоров) надежно статистически связаны с развитием рака легкого. Это в первую очередь онкогены семейства ras — мутации в них обнаруживаются в 20–40 процентах немелкоклеточных опухолей, особенно в аденокарценомах. Одна из мутаций — K-ras — связана с заметно худшим прогнозом и резистентностью к лекарствам из группы ингибиторов тирозинкиназы.

В 90 процентах случаев в клетках мелкоклеточного и в 50 процентах немелкоклеточного рака легкого обнаруживается генетическая аномалия — удаление короткого плеча 3-й хромосомы, а также точечные «пробелы» на хромосомах 11, 13 и 17. В норме на этих участках располагаются важные гены-супрессоры опухолевого роста; лишившись их, клетка становится раковой.

При чем тут табак и выхлопные газы?

Описанные выше мутации могут возникать как спонтанно, так и в результате хронического воздействия канцерогенных веществ. В табачном дыме находят десятки известных канцерогенов (обычно называют цифру 60, но она может различаться от продукта к продукту), в самом табаке до сжигания содержится больше 10 канцерогенов. Экспериментально доказано, что регулярное вдыхание табачного дыма провоцирует рост опухолей с нарушениями в работе генов K-ras, а также способствует опухолевому росту, вызывая воспаление. Другие механизмы онкогенеза тоже могут запускаться под действием канцерогенов из табака. Существует, например, прямая зависимость между подавлением активности важного гена-супрессора опухолей p53 на 17-й хромосоме и связыванием никотина, который сам по себе не считается канцерогеном, с никотин-ацетилхолиновыми рецепторами клетки.

Молекулярные механизмы канцерогенеза, как спонтанного, так и индуцированного курением, понятны не до конца. Только в последние годы началось изучение разницы между канцерогенезом в легких некурящих людей, курильщика и в легких человека, который пользуется альтернативными никотиносодержащими продуктами.

В статье, опубликованной в журнале Frontiers in Toxicology, исследователи PMI Science провели одно из первых подобных исследований с участием лабораторных мышей линии A/J, имеющих генетическую предрасположенность к развитию рака легких и поэтому часто используемых в подобных исследованиях. В течение 18 месяцев ученые подвергали одну группу воздействию аэрозоля системы нагревания табака, вторую — дыма стандартной сигареты 3R4F, применяемой для исследований, а третью — воздействию чистого воздуха (имитируя таким образом группу «некурящих»). Опухоли возникали у всех мышей, и различить их под микроскопом было невозможно: внешне раковые клетки не различались ни размерами, ни формой, ни расположением, ни интенсивностью окрашивания.

Однако генетически клетки опухолей у мышей, подвергавшихся воздействию дыма, оказались очень непохожи на клетки опухолей, развившихся у мышей из двух других групп. Ученые выделили характерные группы признаков — генетические подписи, которые позволили различать спонтанные опухоли от индуцированных вдыханием дыма. Эти подписи сработали и с людьми: ученые смогли отличить рак курильщиков от рака у людей, вообще никогда не куривших (данные были взяты из The Cancer Genome Atlas). Разные генетические подписи указывают на то, что лечить рак у курящих и некурящих, даже если опухоли очень похожи внешне, нужно по-разному.

Впрочем, не все факторы, увеличивающие риск рака легких, действуют непосредственно на ДНК. Сам никотин, например, не канцероген, но связывание его и его производных с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами клетки может косвенно влиять на развитие рака.

С недавних пор в научном сообществе начали говорить о других негенетических механизмах, через которые загрязнители в воздухе влияют на состояние легких и стимулируют рост опухолей. В одном исследовании мутации в гене EGFR, которые часто встречаются в раковых клетках у никогда не куривших людей, оказались устойчиво связаны с вдыханием частиц пыли и сажи диаметром меньше 2,5 микрон — такие частицы попадают в воздух из двигателей, угольных ТЭЦ и горящего дерева. Эксперимент с участием лабораторных животных показал, что прямого канцерогенного действия такие частицы не имеют: вместо этого они вызывают воспаление, в легких становится больше иммунных клеток, которые вырабатывают противовоспалительные белки — и уже они, по-видимому, провоцируют рост опухолей.

Бросил, не курю

Первая и главная рекомендация врачей по профилактике рака легкого — это, конечно, отказ от курения. В идеале — полный (в рекомендациях Минздрава РФ отмечается и важность отказа от пассивного курения), но даже уменьшение количества выкуриваемых сигарет в день снижает риск развития рака. Кроме того, Минздрав рекомендует вовремя лечить болезни легких, такие как ХОБЛ: хроническое воспаление может способствовать возникновению опухолей. Подробнее об обструктивной болезни легких мы рассказывали в материале «Это хроническое».

Табак — самый распространенный источник канцерогенов, но есть и другие. Тем, кто в силу профессии сталкивается с ними, следует носить средства защиты — респираторы и маски. К числу опасных веществ относятся асбест, хром, никель, кадмий, мышьяк, дизельное топливо. В рекомендациях Минздрава, Национального института онкологии США и ВОЗ главных ответов на вопрос о том, как снизить вероятность развития рака, всего два: курить меньше и не курить совсем.

ВОЗ советует национальным системам и правительствам принять меры, которые доказанно и очень заметно уменьшают число случаев рака легкого: продвижение свободных от табачного дыма общественных пространств, контроль за оборотом табачной продукции, а также борьба с канцерогенами на рабочих местах и снижение загрязненности воздуха.

В настоящее время ведется большая научная работа по оценке эффекта перехода с сигарет или самокруток на системы нагревания табака или жевательный табак.

Два года назад исследователи PMI Science сравнили показатели воспаления в легких мышей. Одну группу, имитирующую отказ от курения, после некоторого времени перестали подвергать воздействию дыма все той же стандартной сигареты 3R4F, а другая «перешла» на электронную систему доставки никотина (ЭСДН)б, или, иначе говоря, систему нагревания табака, где никотиносодержащий аэрозоль образуется путем нагревания подготовленного табака в стике, без его горения. По истечении семи месяцев в легких второй группы не наблюдалось признаков усиления воспаления. А у мышей, которые продолжили вдыхать сигаретный дым, ухудшилась функция легких, и воспаление стало более выраженным; в целом изменения у «бросившей курить» группы оказались похожи на изменения у тех, что «перешли» на ЭСДН. Статья опубликована в журнале Toxicology Research and Application.

Но измерение динамики функции легких и маркеров воспаления — только один из способов оценки эффективности перехода на альтернативные способы употребления табака. Еще одну систему оценки предложили авторы другой статьи, опубликованной в BMC Public Health (часть авторов статьи тоже работают в R&D-центре «Филип Моррис Интернэшнл» в Швейцарии). Их подход предполагает измерение смертности от четырех болезней, связанных с табакокурением. Для оценки методики исследователи взяли шведскую медицинскую статистику за 1980–2009 годы, собранную на мужчинах в возрасте от 30 до 79 лет. Подход позволил оценить влияние появления в Швеции ранней альтернативы сигаретам — жевательного табака, или снюса.

Предпринимаются также попытки оценивать способность новых альтернативных табачных продуктов снижать риск рака легких при переходе на них и отказе от сигарет. Авторы статьи в Internal and Emergency Medicine, также работающие в R&D-центре «Филип Моррис Интернэшнл», разработали метод оценки потенциального эффекта нового продукта. Метод опирается на современные знания о канцерогенезе и о том, как модификация способа употребления табака может влиять на последствия употребления.

Впрочем, здравоохранители пока не рекомендуют альтернативные табачные продукты для профилактики рака: если они и снижают риски, то доказательств этого все еще недостаточно. Но как часть стратегий по минимизации вреда (harm reduction) переход на бездымные альтернативы уже рассматривается в ряде стран. Как правило, стратегии включают меры по предотвращению появления новых курильщиков, пропаганде полного отказа от курения, а для тех, кто не бросает курить совсем, снижение вреда здоровью через выбор альтернативных продуктов.

Так, британская программа The Tobacco Control Plan for England 2015 года признала важность «инноваций, которые уменьшают вред, наносимый курением». По похожему пути пошли в США. В 2017 году Скотт Готлиб, занимавший тогда пост комиссара Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, заявил: «Краеугольным камнем наших усилий должен стать мир, в котором сигареты больше не создают и не поддерживают зависимость, в котором взрослые, все еще нуждающиеся в никотине, могут получать его из альтернативных, менее вредных источников». Это видение было заложено в Стратегической дорожной карте FDA, принятой в 2018 году.

Реклама: ИНН 7710298176, ООО «ФМСМ», Kra23yXTW