Это хроническое

Если посмотреть на весь годовой бюджет США на здравоохранение — а это около 3,8 триллиона долларов, — выяснится, что порядка 90 процентов средств уходит на лечение пациентов с хроническими заболеваниями. Во многом это объясняется тем, что таким пациентам требуется не разовая, а длительная или даже пожизненная медицинская поддержка. Количество нуждающихся в такой помощи людей растет вместе с увеличением средней продолжительности жизни. Но какие заболевания можно считать хроническими? Почему под одним хроническим недугом может пониматься сразу несколько болезней? Как их лечили и лечат? Объясняем на примере хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Разберемся в терминологии

На деньгах, потраченных на лекарства и услуги врачей, расходы пациентов с хроническими заболеваниями не заканчиваются: у них могут появиться ограничения по передвижению и питанию, им приходится менять привычный образ жизни, часто они вынуждены меньше работать и зарабатывать. С точки зрения экономики многие хронические заболевания — это не только возросшее количество дней на больничном, но также ранний выход на пенсию и пониженная эффективность на рабочем месте.

Термин хроническое заболевание может казаться интуитивно понятным, но с его точным определением возникают проблемы. Под этим «зонтиком» часто собирают все, что остается с человеком надолго или даже навсегда. При этом что такое «надолго», в разных странах определяется по-разному. Например, в Израиле в эту категорию попадают все люди, которые принимают лекарство по рецепту дольше полугода. В руководствах США больным достаточно принимать лекарство дольше трех месяцев. В российской практике момент, когда заболевание переходит в статус хронического, не детерминировано и остается на усмотрение специалиста.

В качестве альтернативы временной отсечке хроническими можно считать болезни, которые числятся в одноименных списках, — про них заранее известно, что они в среднем протекают долго и лечатся плохо. Таким образом, повесить ярлык на пациента с хроническим заболеванием можно сразу после обнаружения ВИЧ или генетических болезней вроде гемофилии. Но учесть заболевания, которые не обязательно перейдут в хроническую фазу, таким образом не получается. Ориентации на списки придерживается ВОЗ, которая выделяет четыре основные группы хронических заболеваний: сердечно-сосудистые, онкологические, диабет и хронические респираторные.

Разделение ХОБЛ

Довольно долго большая часть хронических респираторных заболеваний объединялась под названием «хроническая обструктивная болезнь легких» (ХОБЛ): сюда попадали практически все болезни, основным симптомом которых является регулярный кашель. Это и наследственный муковисцидоз, и астма, и эмфизема легких. Но сейчас по стандартам GOLD — глобальной программы, посвященной ХОБЛ, — под ХОБЛ подразумеваются лишь те проблемы с легкими, основной причиной которых является попадание в легкие ядовитых частиц и газов, а генетическая предрасположенность и неправильное развитие организма усугубляют течение.

В зависимости от локализации эти болезни делятся на две подгруппы: эмфизема, при которой повреждаются альвеолы легких, и хронический бронхит, при котором страдает выстилка бронхов и бронхиол. В любом из случаев вдыхать и выдыхать становится сложнее, набранного воздуха не хватает, и это отлично видно на дыхательных тестах вроде спирометрии.

В целом проблемы, которые испытывают люди с ХОБЛ, могут прочувствовать на себе тяжелые пациенты, восстанавливаясь после ковида: любая нагрузка вызывает одышку, приходится очень медленно ходить и спустя десяток шагов останавливаться, чтобы отдышаться, — а то и вовсе не выходить из дома.

Несмотря на то, что из ХОБЛ убрали часть нозологий, больных с этим диагнозом по-прежнему очень много. По примерным оценкам, сделанным на основе спирометрии, в 2010 году ХОБЛ страдали примерно 11,7 процента от всего населения Земли старше 30 лет. Это в два с половиной раза больше, чем все население России, — порядка 384 миллионов человек, из которых непосредственно от ХОБЛ в тот же год умер каждый сто сороковой. Подавляющая доля этих смертей приходится на страны с низким и средним уровнем жизни. Но и в благополучных странах вроде США хронические болезни легких (ХОБЛ вместе с раком легких и астмой) — это четвертая по распространенности причина смерти.

Симптоматическое поведение

Внешне ХОБЛ проявляется в виде постепенно усиливающихся хронических кашля и одышки. Кашель — признак избытка мокроты в бронхах, в состав которой входят бактерицидные слизевые гликопротеины муцины и иммунные клетки, которые прибыли в ответ на появление пагубного внешнего воздействия. Обычно это Т-киллеры, нейтрофилы и эозинофилы. Благодаря их деятельности организм пытается избавиться от раздражителей, уничтожить их и вывести наружу. На выходе получается кашель. Так, например, если бронхи постоянно подвергаются воздействию табачного дыма, то иммунные клетки отвечают на это хроническим воспалением, которое повреждает и клетки самого организма. Воспаление затрагивает и бронхиолы, которые «забиваются» иммунными клетками.

При эмфиземе альвеолы легких становятся хрупкими и повреждаются, главным образом под воздействием ферментов протеаз, разрушающих белки. За увеличение концентрации этих ферментов (а именно нейтрофильной эластазы и матричной металлопротеазы) отвечают иммунные клетки нейтрофилы и макрофаги. Они предназначаются для чужаков — вирусов и бактерий, — но из-за воздействия дыма нейтрофилы могут активироваться и без них, и тогда под обстрел попадают собственные клетки организма. В случае если под ударом оказывается спящая опухолевая клетка, дело может обернуться еще хуже: потревоженная протеазами, она может пробудиться и начать делиться.

По мере усиления симптомов ХОБЛ часто появляются сопутствующие заболевания вроде болезней сердца и рака легких, зачастую обусловленные теми же причинами, что и ХОБЛ, — регулярным воздействием вредных веществ.

Комплексное воздействие дыма

В 90 процентах случаев смертельных исходов при ХОБЛ болезнь развивалась вследствие табакокурения. Среди курильщиков, которые курят в течение всей своей жизни, примерно половина в итоге получает ХОБЛ. А среди тех, кто бросил курить, таких порядка 20 процентов. В некоторых случаях дело оказывается не в курении, а в сильном загрязнении воздуха. Например, при работе на рудниках или использовании дровяной печи дома. Но — несмотря на схожие симптомы — характер болезни в этом случае другой.

Исследование на небольшой выборке пациентов с ХОБЛ, часть из которых курила, другая часть использовала в домах дровяные и угольные печи, а третья — и то и другое, показало, что профиль воспаления между группами разный: для курильщиков характерен повышенный уровень белка острой фазы воспаления CRP (C-reactive protein), тогда как у обладателей дровяных печей по сравнению с остальными много антител класса IgE, характерных для развития аллергий и ответа на паразитарные инфекции.

Что же касается табачного дыма, по-видимому, ХОБЛ вызывает не какой-то конкретный его компонент, а скорее их комплексное раздражающее воздействие. Так, известно, что сигаретный дым содержит более шести тысяч химических веществ, 93 из которых Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) считает опасными, способными провоцировать связанные с курением болезни. Про самые опасные из них вроде бензо[a]пирена мы уже рассказывали, но даже без них в табачном дыме найдутся раздражающие вещества. Обнаруживают их и в аэрозолях, производимых электронными сигаретами, но в значительно меньшем количестве. Так, несколько лет назад появились данные, что сами по себе некоторые вкусовые добавки и ароматизаторы, содержащиеся в жидкости для электронных сигарет, при непосредственном контакте in vitro стимулируют выработку воспалительных сигналов культурами клеток.

Никотин сам по себе способен активировать нейтрофилы в легких. Тест in vitro показал, что в ответ на это вещество иммунные клетки начинают усиленно выделять перечисленные протеазы, и такое поведение в легких вполне может стимулировать разрушение альвеол. При помощи бронхоскопии исследователи выяснили, что уровни этих протеаз в легочной жидкости у вейперов и обычных курильщиков могут быть схожи, в отличие от никогда не куривших людей.

Нейтрализовать эти ферменты могут антипротеазы вроде α1-антитрипсина. В редких случаях у людей встречается наследственная нехватка этого фермента, при которой риск эмфиземы сильно возрастает — настолько, что она может развиться и без курения. Так что от баланса протеазы-антипротеазы зависит то, как быстро будет происходить нарушение структуры и функций легких.

В немалой степени темп, с которым происходит ухудшение состояния легких, зависит от скорости, с которой организм активирует механизмы восстановления. По-видимому, сигаретный дым негативно воздействует и на клетки соединительной ткани, которая играет ключевую роль в процессах восстановления. Это было продемонстрировано в ряде исследований in vitro. В качестве примера можно привести ацетальдегид и акролеин из сигаретного дыма, которые, как оказалось, мешают фибробластам размножаться и выделять фибронектин, который обеспечивает взаимосвязь клеток и внеклеточного матрикса.

Культуры вместо животных

К сожалению, обычные клеточные культуры не позволяют в полной мере имитировать легкие и делать реалистичные выводы о том, как ХОБЛ развивается в организме человека. Часто на помощь приходят животные, без которых по-прежнему невозможны многие исследования.

Однако в последнее время стало возможным также проведение экспериментов на сложных культурах, которые состоят из клеток разных типов и напоминают по своему строению настоящие легкие. В 2015 году ученые из Гарварда презентовали свою новую разработку — легкие на чипе.

Модель состоит из двух узких камер, разделенных мембраной. С одной стороны на ней сидят клетки легочного эпителия, которые можно взять у здоровых или больных людей. С другой стороны мембрана выстлана клетками эпителия сосудов. Вместе они воспроизводят строение стенки альвеолы с прилегающими сосудами. Клетки легочного эпителия обдуваются воздухом с ритмичностью человеческого дыхания и ведут себя как в настоящем организме, например, гонят ворсинками слизь. По камере, имитирующей сосуд, бегут клетки крови, и по сигналу из легочной камеры иммунные клетки проталкиваются сквозь эпителий сосуда к месту воспаления, как в реальной жизни.

Позже ученые усовершенствовали свою систему, добавив к ней машину, имитирующую процесс курения (i.e. smoking machine), которая позволяла имитировать поступление дыма в легкие — так же как у человека. Создание такой системы позволило максимально приблизить модель к реальности и в какой-то мере даже превзойти животные модели — только по этическим соображениям и в рамках общей политики по сокращению числа лабораторных животных, но и, например, из-за того, что на мышах совершенно невозможно учесть курительные привычки людей. Мыши не умеют курить и затягиваться, как люди. По умолчанию они дышат через нос и во всех экспериментах получают дым пассивно, так что больше подходят в качестве модели для пассивных курильщиков. По этой же причине на них очень сложно проверить действие электронных сигарет и устройств, в которых табак не горит, а нагревается.

В своих экспериментах ученые смогли посмотреть, как на дым реагируют клетки курильщиков и некурильщиков, и заодно сравнить кратковременное действие обычных и электронных сигарет. В частности, им удалось понаблюдать за биением ресничек эпителия, который гонит в норме мокроту прочь из легких. Из-за воспаления в легких курильщика много иммунных клеток, поврежденных клеток и инородных частиц, попадающих туда в процессе курения. Эти частицы образуют большой объем мокроты, которую необходимо выводить из организма.

Исследователи выяснили: несмотря на то что у куривших и некуривших людей средняя частота биения ресничек легких на чипе одинаковая, разброс значений после воздействия табачного дыма сильнее. Получается, что реснички бьются вразнобой и в настоящих легких это может приводить к проблемам с очищением дыхательных путей, на которые курильщики нередко жалуются. Авторы работы провели аналогичный эксперимент с потреблением электронных сигарет и не обнаружили такого разброса в биении ресничек.

В условиях эксперимента исследователи получили уникальную возможность выяснить, как резкое воздействие табачного дыма влияет на клетки эпителия здоровых людей, курильщиков с ХОБЛ и без (для последних были взяты клинические данные из других исследований). Выяснилось, что клетки больных в ответ на табачный дым начинают синтезировать гораздо больше провоспалительных молекул IL-8, включают синтез металлопротеазы, о которой мы говорили выше, и меняют профиль активности и других генов. Тогда как в клетках некурящих и образцах курильщиков без ХОБЛ эти изменения были минимальны.

Это лечится, но не вылечивается

Существует ряд методик, которые позволяют предсказать возможность появления ХОБЛ и нейтрализации ее симптомов. Главный предсказательный генетический признак — это мутации в гене антипротеазы. Кроме того, было найдено еще несколько важных полиморфизмов в других частях генома. Но пока самыми надежными по-прежнему считаются история курения и возраст.

Отказ от курения — это важная составляющая профилактики ХОБЛ. И даже если хронический кашель и одышка уже присутствуют, радикальный отказ от курения все еще находится на первом месте в рекомендациях по лечению. Это очевидным образом снимает причину воспаления и дает легким возможность восстановиться. В случае если совершеннолетний курильщик не намерен отказываться от вредной привычки, необходимо максимально снизить возможное негативное воздействие на организм. Так, снижение количества выкуренных сигарет, переход на электронные сигареты и системы нагревания табака не исключают потребления никотина и поэтому не являются полностью безвредными, однако снижают воздействие вредных веществ, обнаруживаемых в составе сигаретного дыма.

В случае электронных сигарет и других бездымных альтернатив, например систем нагревания табака, соотношение других вредных веществ действительно в целом смещается в меньшую сторону по сравнению с обычными сигаретами. Однако помимо никотина в выделяемом аэрозоле тесты обнаруживают акролеин, формальдегид и ацетальдегид, но уровни содержания этих веществ значительно ниже: по данным исследований, уровни выделяемых вредных веществ снижены в среднем на 95 процентов.

Собственная научная команда PMI Science провела скрупулезное исследование устройств для нагревания табака, подсчитав количество выделяемых вредных веществ и оценив их влияние на модельных животных. По итогам вышло, что уровень некоторых маркеров воспаления у крыс, вдыхавших аэрозоли в течение трех месяцев, был существенно снижен по сравнению с «курившими» обычные сигареты крысами. Результаты аналогичного шестимесячного исследования на мышах в целом сходятся: приток иммунных клеток и маркеров воспаления в легкие при использовании аэрозолей оказался сопоставим с таковым у мышей контрольной группы, вдыхавшей просто воздух, и значительно меньше, чем в случае использования обычных сигарет. Дальнейшие исследования как самой компании PMI, так и независимых исследователей, для участия в которых привлекаются добровольцы, имеют пока менее однозначные результаты, поддающиеся разной трактовке. Часто у независимых ученых возникают вопросы по поводу трактовки аффилированных с табачными компаниями работ. В их интересах продемонстрировать безопасность своих продуктов, так что результаты этих работ требуют особой внимательности.

Совсем недавно вышла первая независимая статья, посвященная долгосрочному влиянию потребления бездымных альтернатив на течение ХОБЛ у 38 пациентов. К началу исследования тестовая подгруппа перешла хотя бы частично на системы нагревания табака, тогда как прочие все еще курили только обычные сигареты. За три года исследования было проведено несколько физиологических тестов. Пациенты заполняли опросники о самочувствии и следили за количеством выкуриваемого табака. Наиболее заметная разница заключалась в количестве приступов ХОБЛ — у тех, кто полностью отказался от классических сигарет, их частота в среднем упала с двух до одного в год. Пациенты с ХОБЛ, которые хотя бы отчасти перешли на бездымные альтернативы, также отмечали улучшение респираторных симптомов, переносимости физической нагрузки, качества жизни.

Исследователи уточняют, что однозначно интерпретировать эти результаты пока нельзя: они получились на маленькой выборке. Однако похожие исследования на выборке побольше — организаторы планировали набрать 1200 человек — прямо сейчас проводятся в Казахстане. Результаты ожидаются через пять лет после начала, в 2023 году.

***

Из-за ХОБЛ легкие становятся уязвимы к другим болезням — для того чтобы избежать их возникновения, GOLD рекомендует привиться от гриппа и пневмококковой инфекции.

В качестве стандартной медикаментозной терапии используются бронхолитики, отличающиеся по продолжительности и механизму действия. Часть из них позволяет моментально расширить бронхи и бронхиолы и купировать симптомы уже начавшегося приступа. Другие работают медленнее, но действуют дольше и используются в превентивных целях. Дополнительно врач может назначить противовоспалительные лекарства вроде кортикостероидов.

Хирургические методы вроде удаления тяжело пораженных участков легких и пересадки легких целиком, а также стентирования бронхов могут помочь в отдельных случаях облегчить симптомы и приостановить развитие болезни.

Вылечить ХОБЛ окончательно не получается — не зря она относится к хроническим заболеваниям. Можно замедлить развитие болезни, частично восстановиться и купировать симптомы, но откатить все назад при помощи медикаментов невозможно. Чем хуже конкретный случай, тем сильнее недостаточность дыхания ограничивает человека: может потребоваться кислородная поддержка, искусственная вентиляция легких; человек может страдать от ожирения, депрессии и других сопутствующих недугов. Гораздо проще остановить дальнейшее развитие ХОБЛ в самом начале или в качестве превентивной меры бросить курить.