Когда в 1997 году ученые из Эдинбурга отчитывались о рождении овечки Долли (тогда еще «ягненка 6LL3»), то сразу предупредили: одним только клонированием дело не ограничится.
Клон — это копия живого организма, которая получена безо всякого размножения и сопутствующих ему неудобств. Никаких ухаживаний и томлений сердца, никаких сперматозоидов и законов Менделя. Не нужно гадать, какие гены унаследует потомок и какие признаки селекционерам придется выводить заново. Люди в белых халатах просто забирают кучку клеток у оригинала и переносят их ядра в яйцеклетки, из которых потом вырастают копии. Столько, сколько этим людям нужно (ну, и сколько родов они готовы принять).
Но можно пойти и дальше. Если у нас нет на руках животного с нужными свойствами, можно взять клетки у обычного, подправить внутри них гены — и получить все необходимое уже в следующем поколении. Что, собственно, и проделали американские биологи уже через два года после рождения Долли, вырастив телят со встроенным в клетки ферментом бета-галактозидазой. Сам по себе этот белок телятам не нужен, он работает маркером: по его наличию можно проверить, что генетические изменения добрались до каждой клетки, — и показать тем самым, что методика рабочая.
За двадцать пять лет генетики научились получать животных с разными свойствами, полезными для хозяйства. Появились безрогие коровы, «гуманизированные» свиньи (чьи органы можно пересаживать человеку, не рискуя вызвать иммунный ответ) и собаки повышенной выносливости и мускулистости.
За такую работу взялись и в России — первые клонированные животные уже родились. Мы расспросили людей, которые работали над их созданием, о том, когда стоит ждать атаки клонов на российские луга — и каково это вообще, редактировать и клонировать коров.
Через год после шотландской овечки, в 1998-м, японские ученые клонировали корову, еще через год — козу. Технология сработала для самых разных млекопитающих, и в 2006-м ее начали осваивать в Федеральном исследовательском центре животноводства имени Л. К. Эрнста (тогда еще Всероссийском институте животноводства, ВИЖ).
Сделать клона можно несколькими способами (мы рассказывали о них в материале «Здравствуй, гхола!»). Но самый популярный — тот, который опробовали на овечке Долли, — перенос ядер: при этом обычную соматическую клетку (с ядром) впрыскивают внутрь яйцеклетки (без ядра).
Этот метод, естественно, описан в каждой экспериментальной научной статье по клонированию. Но, по словам Галины Сингиной, заведующей лабораторией экспериментальной эмбриологии ФИЦ, фактический успех процедуры завязан на множество нюансов, которые в оригинальной статье не упомянуты. «Например, этап слияния, — объясняет исследовательница в интервью N + 1. — В литературе описываются только режим — сколько импульсов, какой силы, какой длины — и состав буфера, то есть раствора, в котором находятся клетки, и все. А какая у него, например, должна быть температура?»
Такого рода вопросов возникает множество на каждом этапе процедуры, и от ответов на них зависит, выживет ли зародыш — и, соответственно, сколько раз придется перенести фибробласт в яйцеклетку, прежде чем получится хотя бы один жизнеспособный эмбрион. Каждая ошибка еще сильнее снижает и без того невысокую эффективность клонирования — даже при хорошо отработанном протоколе удачных эмбрионов получается меньше десятка на сотню пересадок.
Как и в любой другой методике, объясняет ученая, все может пойти не так, если просто забыть проверить фильтр для воды, сменить поставщика для какого-нибудь из реагентов или даже поручить процедуру другому сотруднику, — в пределах одной лаборатории при одном и том же протоколе у одного сотрудника клетки умирают чаще, а у другого реже.
Процедуру в Центре освоили быстро. Работы по клонированию начались в 2007-м, а первые клонированные эмбрионы свиней (начали именно с них), по словам собеседницы N + 1, появились уже через год.
В это же время американская FDA объявила, что есть мясо и пить молоко от клонированных коров, коз и свиней, — безопасно. В Европе в этом были не так уверены: регуляторы одобрили такие мясо и молоко условно — только если будет доказано, что они безвредны. В 2010-м выяснилось, что дети этих клонов все равно уже проникли на европейский рынок — поскольку биоматериал (в том числе сперму) от домашнего скота никто так тщательно не проверяет. Европейские регуляторы посовещались и заключили, что молоко и мясо, полученные от потомства заграничных клонов, не угрожают здоровью граждан, — но выращивать собственных клонов вне эксперимента все-таки запретили.
Российские клоны за это время так и не родились. Технологию отработали — и не пошли дальше. Почти десять лет ученые тренировались получать больше качественных эмбрионов, выверяли детали метода, отрабатывали его на крупном рогатом скоте. Попробовали было перенести эмбрионы суррогатным матерям-свиньям — но зародышей было всего 10 штук, и ни один не прижился. Добиваться рождения клонов не стали.
«Мы знали, что это умеем, и все, — говорит ученая. — Просто так пересаживать эмбрионы в животных — это дорого. Не было возможности, да и не целесообразно было содержать нужное количество коров для вынашивания клонов. Получать животное нужно под какие-то задачи».
Задачи появились только в 2018 году, когда в моду вошла система редактирования генома CRISPR/Cas. Ее предшественники работали не очень эффективно, а поскольку само по себе клонирование тоже дает невысокий выход, то две процедуры подряд снижали шансы на успех почти до нуля. Появление CRISPR/Cas оживило угасший было интерес к клонированию и возродило надежду получить отредактированного клона с полезными свойствами «Мы поняли, — вспоминает ученая, — что можем использовать нашу технологию с такой практической целью».
Трансгенных животных, конечно, получали и до этого. Клонированных и отредактированных ягнят американцы показали еще в 1998-м, а в 2002-м в Китае родились первые гуманизированные свиньи. На поверхности их клеток было меньше остатков α-1,3-галактозы, на которые обычно остро реагирует иммунная система человека. То есть при пересадке человеку органы таких свиней не должны были вызвать сильного отторжения.
Но классические методы генетической модификации были не очень точными: можно было вырезать ген целиком или вставить новый, но не поменять какой-нибудь нуклеотид на другой или удалить маленький кусочек регуляторной последовательности. Поэтому, когда в начале 2010-х появились генные редакторы — TALEN и «цинковые пальцы», — ученые бросились перекраивать геномы домашнего скота по-новому. А потом открыли CRISPR/Cas9, и события начали развиваться еще быстрее. Ключевая работа по геноредакторам нового поколения вышла в 2012-м, человеческие клетки ими отредактировали в 2013-м, а еще через год родились первые CRISPR-модифицированные свинья, коза и корова.
В 2015 году генетической редактурой зародышей заинтересовался российский молекулярный биолог из МГУ Петр Сергиев. Резать ДНК в отдельных клетках с помощью CRISPR/Cas он научился быстро, но на то, чтобы получить первую отредактированную мышь, понадобилось куда больше времени. «Я узнал, что в России по сути есть [ровно] одна лаборатория, где делают генетические манипуляции с мышами. Много людей говорит, но немного делает, — вспоминает он. — Я пришел в Институт биологии гена и сказал, что хочу научиться. Меня там оформили стажером, несмотря на то, что в МГУ я профессор. Я год туда ходил, освоил эту кухню микроинъекции, и после этого организовал все это в МГУ».
Чтобы отредактировать зародыш, нужно взять оплодотворенную яйцеклетку и ввести в нее компоненты системы CRISPR/Cas. И здесь тоже все решают нюансы.
«Почему нужен год, чтобы научиться? — объясняет Сергиев, — Важно набить руку. Первый тонкий момент в процедуре микроинъекции — научиться ее делать так, чтобы проткнутая яйцеклетка не померла». Дело в том, что прокалывать нужно две оболочки сразу: внешнюю оболочку (это толстый слой белков и углеводов, который защищает зиготу от проникновения лишних сперматозоидов) и собственную мембрану клетки. Причем вторая оболочка оказывается гораздо упорнее. «Как очень подвижная резиночка, — говорит Сергиев. — Как если вы карандаш в резиновый шарик вводите, он пружинит и просто вынимается, как он есть. Вот такое забавное механическое свойство яйцеклетки».
Прокол делают обычно с помощью стеклянного капилляра, который в лаборатории Сергиева готовят вручную. Но оказалось, что самые тонкие и безопасные капилляры очень быстро забиваются обычной пылью. Поэтому приходится делать трубочки потолще — а они уже часто травмируют яйцеклетки.
На этом трудности не заканчиваются. Дальше молекулярному биологу, который решит вырастить отредактированную мышь, предстоит пересаживать зиготы в организм суррогатной матери. А это отдельное приключение.
«Мышь под наркозом, — описывает процесс Сергиев, — ей делают разрез сбоку, достают яичник. И [вводят зиготу] в яйцевод капиллярчиком. Это руками делается: человек держит импровизированный шланг, на конце которого капиллярчик, а в капиллярчике на конце раствор с яйцеклетками. И их надо туда вдуть. То есть второй конец этого резинового шланга во рту экспериментатора. Этому тоже надо примерно год учиться, чтобы руку набить. Потому что мышь же живая. Хоть она и под наркозом, но у нее там все шевелится».
Но если использовать CRISPR/Cas в сочетании с клонированием, этих трудностей можно избежать. Достаточно сначала отредактировать какие-нибудь соматические клетки, например, те же фибробласты, а потом перенести их ядро в яйцеклетку — и не придется мучаться с прокалыванием ее оболочки.
К 2018 году в Японии научились таким образом исправлять рецессивные мутации у скота, а в Китае получили коров с повышенной устойчивостью к туберкулезу. Тогда и в России решили вернуться к давно забытому клонированию и довести эксперимент до конца — чтобы получить трансгенную корову.
«На собрании, посвященном генному редактированию, — вспоминает Сергиев, — [мы] встретились с Зиновьевой, директором ВИЖ. И решили, что вот у них есть опыт пересадки ядер, а у нас есть опыт работы с мышами. У нас есть опыт создания конструкции для редактирования, а у ВИЖ есть опыт работы с хозяйственными животными. И почему бы нам не объединиться?»
Работать начали параллельно. Сергиев и его группа должны были создать генетическую конструкцию — а для этого нужно понять, что именно редактировать и как.
«Прогресс в этой области, — рассказывает ученый, — довольно сильно сдерживает то, что не очень понятно, что именно редактировать, чтобы улучшить свойства. Вариантов [генов, которые можно было бы исправить с пользой для сельского хозяйства, без вреда для животного и без риска для потребителя] не так уж и много».
Исследователи задумались было про корову, которая давала бы безлактозное молоко, — чтобы его могли пить люди с непереносимостью лактозы. Но оказалось, что это невозможно чисто технически. «Лактоза формирует объем молока, — объясняет Сергиев. — Вода стремится разбавить раствор лактозы. Если выключить синтез лактозы — что возможно — просто молока не будет, не будет объема».
Ученые решили сделать коров, молоко у которых не содержало бы лактоглобулина — основного молочного антигена. Его могли бы пить люди с аллергией на коровье молоко (хотя оно и не помогло бы людям с непереносимостью лактозы). Таких коров и коз уже пытались вывести в других странах. Правда, эта задача оказалась посложнее обычного нокаута: за производство лактоглобулина отвечают сразу два гена (и каждого в клетке, естественно, по две копии), поэтому фактически нужно вырезать четыре участка коровьего генома.
Тем временем эмбриологи достали с полки свою технологию клонирования и взялись проверять, работает ли она на самом деле. В 2018 году в Центре животноводства снова начали получать эмбрионы — на этот раз уже коровьи — а потом подсаживать их телкам-реципиентам. Таких пересадок понадобилось 31, чтобы 14 коров забеременели. В итоге в 2020 году на свет появился один клон — телка, которую назвали Цветочек.
«Так как это был первый опыт, — вспоминает исследовательница, — мы не знали, как будет проходить стельность, родится он сам или нам придется извлекать плод хирургически. А как мы будем [это] делать? Наши специалисты на таком крупном животном раньше этого не делали. Это был, конечно, стресс еще тот».
Многие клоны гибнут прямо во время родов и сразу после — это произошло с сестрами овечки Долли и нередко происходит до сих пор. Часто плод развивается слишком большим (считается, что это особенный синдром, характерный для искусственно зачатых зародышей скота), и это может вызвать осложнения при родах. Так вышло и с Цветочком: суррогатная мать-корова вынашивала ее на 20 дней дольше положенного, и клон появился на свет 63-килограммовым (это как минимум в полтора-два раза больше нормы).
А в остальном, уверена ученая, с Цветочком им очень повезло. Она быстро росла и ничем не болела. «Конечно, за ней был очень серьезный уход. Вся посуда, из которой она пила, все кипятилось, как ребенку». Никаких отклонений — ни физиологических, ни биохимических — ветеринары у нее не нашли: «Она уже к году была почти 400 кило, хорошо всегда ела. Вовремя сено начала есть, очень любила комбикорм и вела себя, как обычный теленок. Единственное — мы знали, что она клонированная, вот и все».
Пока Цветочек училась есть сено, ветеринары присматривались к тому, что у нее происходит с репродуктивной системой. Там все оказалось в порядке, и когда Цветочку исполнилось почти два года, ученые решили ее осеменить — чтобы убедиться в том, что их первый клон не только жизнеспособный, но и фертильный.
В конце 2022 года Цветочек родила Декабристку — самого обычного теленка, который, тем не менее, самим фактом своего рождения подтвердил, что его мать полностью здорова. И в этот раз роды прошли без проблем. «Мы пришли на плановый осмотр, — говорит исследовательница, — а теленок уже был».
А за то время, что Цветочек ходила стельной, в мире трансгенных коров произошло важное изменение: FDA впервые разрешила использовать отредактированных коров в сельском хозяйстве. Одобрение досталось животным породы красный ангус от компании Recombinetics — им генетики подарили укороченную шерсть, чтобы коровы меньше перегревались. Ожидается, что потомки этих коров унаследуют мутацию и будут лучше переносить жару и реже гибнуть — а их мясо доберется до прилавков.
За это время группа Сергиева отработала свою технологию на фибробластах коровы. Пока удалось выключить три копии гена из четырех, но этого, в общем, достаточно. «Просто это займет два скрещивания, — объясняет ученый. — Первая коровка будет содержать один аллель. Потом ее нужно будет скрестить с диким типом (коровой без мутации — N + 1), будет, соответственно гетерозигота. Потом гетерозигот нужно будет скрестить друг с другом, и получится полный нокаут».
Параллельно исследователи разрабатывают генетическую конструкцию для других объектов: овец и кур. У овец, например, они планируют отключить ген миостатина — сигнальной молекулы, которая тормозит мышечный рост. С помощью такого нокаута в свое время в Китае сделали мускулистых собак.
В Центре тоже начали работу на овцах. Их клонировать удалось гораздо быстрее, чем коров: получать эмбрионы начали сразу после рождения Цветочка, а уже весной 2022-го появился первый клон, ягненок Конгур. Это значит, что технология клонирования — рабочая, и можно совмещать ее с редактированием.
Сейчас в Центре готовятся получить первую отредактированную корову. Но она не будет родственницей Цветочка, потому что донором ядра станет другая линия клеток — которую легче размножать.
После того, как в клетки ввели CRISPR/Cas9, объясняет собеседница N + 1, каждую клетку нужно выращивать отдельно — потому что неизвестно, в какой из них молекулярные ножницы сработают правильно. Потом каждая из клеток должна вырасти в колонию. «При этом до колоний вырастает лишь часть клеток, так как не все они способны расти в одиночестве. В нашем случае таких клеток бывает от 25 до 30 процентов».
Дальше полученные колонии нужно проверить, чтобы найти ту, в которое редактирование произошло. А потом ее уже размножать. Поэтому каждому фибробласту приходится много раз поделиться, прежде чем он получит шанс слиться с яйцеклеткой. И гораздо удобнее здесь использовать клетки не взрослых животных, а плодов.
Сейчас на руках у эмбриологов уже есть готовые эмбрионы коров, отредактированные и клонированные. В течение года ученые планируют начать их пересаживать суррогатным матерям — но не раньше осени, потому что параллельно идет работа на овцах. Это значит, что первая отредактированная корова родится не раньше, чем в следующем году.
Но точных прогнозов ученая не дает: «Неизвестно, как такие эмбрионы себя поведут, и сколько нужно сделать пересадок. Чтобы родился Цветочек, потребовалось 30 пересадок. Здесь может понадобиться [еще] больше, чтобы получить одно потомство». А о линии коров, по ее словам, вообще думать рано: «Сейчас мы не можем так далеко планировать. Животное девять месяцев только беременное ходит, это не мышка».
С мышками, правда, как объясняет Сергиев, все тоже не так просто. Вот с бактериями, говорит он, действительно быстро: «Генетическую манипуляцию сделал — и на следующий день подросли колонии, и ты, по крайней мере, узнаешь, получилось или нет. А с мышами сделал эксперимент — и [только] через 2 месяца понял, что не получилось. А иногда и больше».
Но даже если родилась мышь с нужной мутацией, вывести из нее линию быстро не получится. «Мыши же люди свободные, — говорит Сергиев, — они могут и не размножаться. Вот ждешь потомства, а она не хочет плодиться полгода, например. В некоторых случаях создание линии мышей, то есть не просто исходной мыши отдельной, а именно линии стабильной, чтобы мышей [было] много, [можно было] эксперименты ставить, это занимает несколько лет. Представляете, что там с коровами?»
С коровами, даже если первый опыт пройдет успешно, предстоит еще немало работы, чтобы получить полноценную линию. Если такая задача когда-нибудь возникнет, объясняет исследовательница, на следующем этапе нужно будет получить двух животных — разного пола, и желательно из разных линий, чтобы их можно было скрещивать, не опасаясь инбридинга. Потом их можно клонировать (уже не редактируя), а потом скрещивать между собой. На это, по словам ученой, может уйти не меньше 5-10 лет: «Это очень сложная история, то есть [нельзя] говорить о том, что там что-то сейчас быстро пастись начнет».
К тому же, прямо сейчас отредактированным клонам мешает пастись российское законодательство. В России запрещено разводить генетически модифицированный скот, а редактура с помощью CRISPR/Cas9 пока официально не отделена от классических методов генной модификации. Так что в исследовательских целях корову получить, конечно, можно, но чтобы вывести ее молоко или мясо на рынок, понадобится вносить поправки в закон.
Да и в остальном мире отредактированные клоны пока не ходят стадами. В чистом виде клонирование используют только для того, чтобы скопировать самых «удачных» особей — и дальше разводить породу естественным путем. А клонирование в связке с редактированием практически нигде еще не одобрено к применению.
Даже в США сейчас разрешено использовать только два вида млекопитающих. Это, во-первых, свиньи без бетагалактозидазы. В прошлом году сердце такой свиньи пересадили пациенту — и это пока единичный случай. А во-вторых, короткошерстные коровы. Но и здесь о стаде речи еще не идет: одобрение FDA распространяется на двух конкретных особей, которых создатели предъявили ведомству, — и их потомков, когда они появятся на свет.
Наконец, не все согласны с тем, что размножать таких клонов действительно необходимо. Как говорила весной 2022 года директор Центра Наталья Зиновьева, редактировать домашний скот имеет смысл не для того, чтобы сделать его более продуктивным — этого можно добиться и с помощью обычной селекции, — а чтобы придать ему какие-то принципиально новые свойства. Например, выработать устойчивость к какой-нибудь инфекции. Или сделать органы животных пригодными для пересадки людям. Или вовсе превратить их в биореакторы для производства каких-нибудь терапевтических молекул.
Дирекция Центра не ответила N + 1 на вопрос о том, планируют ли в Центре выводить линию отредактированных коров без лактоглобулина. А других разработок и клонов с новыми свойствами у российских животноводов пока нет. Так что гипоаллергенная корова, когда и если она появится, может так и остаться невостребованной в сельском хозяйстве и единственной в своем роде. На память о том, что в России сумели клонировать и отредактировать корову.
Мог ли нейропептид Y обречь человечество на зависимости и искусство
Ученые точно не знают, как возникает зависимость, — ни то, как выглядит полный механизм ее развития, ни то, почему одни люди подвержены ей больше, чем другие. Однако в одном исследователи уверены: все дело в нейромедиаторах, которые отвечают за чувство удовольствия. Например, недавно американские ученые выяснили, что у людей по сравнению с другими приматами в прилежащем ядре больше всего нейронов, которые синтезируют нейропептид Y. И предположили, что нейрохимический профиль этого нервного центра сделал человека восприимчивым к развитию зависимостей и повлиял на эволюцию нашего вида. Рассказываем, при чем здесь любовь к жирной еде и действительно ли один конкретный нейропептид мог привести человека к созданию культуры. Не только дофамин Когда человек ест или занимается сексом, в мезолимбическом тракте головного мозга, ответственном за работу памяти, эмоций, обучение и нейроэндокринную регуляцию, происходит выброс дофамина. В частности, нейромедиатор активно воздействует на нейроны прилежащего ядра — в этом случае формируется чувство удовольствия. С точки зрения эволюции, это полезная система подкрепления: из-за нее мы снова и снова хотим испытывать приятные ощущения, поэтому стремимся достать еду или найти партнера. Именно вокруг дофамина строится и самая популярная на сегодня концепция формирования зависимостей. Считается, что аддикция развивается в тот момент, когда этого нейромедиатора оказывается много в прилежащем ядре — тогда человек испытывает сильное удовольствие, вплоть до эйфории. На этом эффекте основано действие некоторых наркотиков: они либо напрямую стимулируют высвобождение дофамина, либо блокируют механизмы его утилизации. Такой же, дофаминовый механизм развития зависимостей реализуется и в других структурах мозга. Наркотические препараты, алкоголь или вызванная ими эйфория активируют нейрохимические процессы и в гипоталамусе и покрышке среднего мозга — отделах, ответственных за эмоции. Кроме того, психоактивные вещества могут ослабить контроль префронтальной коры — как следствие, у человека меняется поведение, и он стремится достать наркотик. Но кроме дофамина в процессе формирования зависимостей участвуют и другие нейромедиаторы — и значение большинства из них практически не изучено. Во-первых, опосредованно: эндорфины, серотонин, гамма-аминомасляная кислота влияют на концентрацию дофамина, а через него — на удовольствие, эйфорию и возможную аддикцию. А во-вторых, вполне вероятно, что какие-то из нейромедиаторов могут сформировать зависимость и самостоятельно, без участия дофамина — но и в этих путях ученые до сих пор не уверены. В компании таких нейромедиаторов, в частности, оказался нейропептид Y — пептид из 36 аминокислот, который участвует в процессах в центральной и периферической нервной системах. Свое название он получил благодаря родственному белку — пептиду YY, который активен в желудочно-кишечном тракте. Впервые эту молекулу обнаружили в 1982 году в гипоталамусе свиньи, а уже спустя пару лет после открытия нейропептид нашли в мезолимбическом тракте человеческого мозга — в миндалевидном теле, прилежащем ядре, гиппокампе и около водопровода. Один из рецепторов медиатора оказался распространен в прилежащем ядре, а сам он вырабатывается в нейронах ядра, к которым подходят аксоны от клеток гипоталамуса. А в 2018 году ученые к тому же выяснили, что и в самих клетках прилежащего ядра содержится большое число мРНК, кодирующих нейропептид Y. Кроме этого, заметили, что концентрация нейромедиатора влияет на риск развития аддикций и расстройств настроения. Почти в это же время эндокринологи выдвинули гипотезу, что кортиколиберин — еще один нейропептид, который контролирует синтез адренокортикотропного гормона в гипофизе при стрессе, — задействован в расстройствах пищевого поведения. Выяснилось, что и тут нашлось место для нейропептида Y — он непосредственно стимулирует синтез и высвобождение кортиколиберина. С этого исследования ученые начали рассматривать нейропептид Y как один из медиаторов, ответственных за аппетит. И роль его оказалась довольно заметной. Так, эксперименты на мышах и крысах показали, что нейропептид Y заставляет животных есть больше жирной пищи и меньше двигаться — и скорее всего, это именно прямое действие нейропептида, а не опосредованная им дофаминовая реакция. Более поздние исследования выявили, что активация рецепторов нейропептида также увеличивает у мышей просоциальное поведение — они легче устанавливают контакт друг с другом и стремятся быть вместе. Другая группа ученых продемонстрировала, что рецепторы нейропептида Y участвуют в формировании алкогольной и наркотической зависимостей у животных: преобладание рецептора Y2 в области миндалевидного тела и прилежащего ядра повышало тягу мышей к алкоголю. После одного поступления этанола они снова и снова стремились получить его (чего не наблюдалось, если преобладал рецептор Y1). Это стремление приводило к употреблению алкоголя и запускало порочный круг зависимости с участием дофамина. При этом неизвестно, влияет ли напрямую нейропептид на концентрацию дофамина, а следовательно, и на получаемое от алкоголя удовольствие. Аналогичные механизмы наблюдались в отношении никотина, психостимуляторов и опиоидов. Покопались в мозгах Идею о том, что между нейропептидом Y и развитием зависимости у человека есть связь, подхватил американский антрополог Оуэн Лавджой (Owen Lovejoy). Бóльшая часть его работ посвящена прямохождению и происхождению человека — в том числе, реконструкция скелета австралопитека Люси и изучение Ardipithecus ramidus. Однако в сферу научных интересов Лавджоя попали другие механизмы, повлиявшие на эволюционный успех человека. Среди них — мутации эукариот и моногамия. Поэтому Лавджой стал работать над гипотезой, что нейропептид Y может влиять на мотивацию, поведение и даже эволюцию человека. Чтобы как-то прояснить роль нейропептида в поведении человека, в 2023 году Лавджой вместе с коллегами из Кентского университета штата Огайо провел сравнительное исследование нейропептида у приматов. Для начала ученые подсчитали, сколько аксонов и дендритов приходится на один нейропептид Y-ергический нейрон в прилежащем ядре у разных видов. Это отношение показывает способность нервной ткани обрабатывать информацию: чем оно больше, тем более сложные операции может выполнять нервный центр. Всего ученые посмертно исследовали мозг 74 особей 13 видов приматов, включая людей, шимпанзе, горилл и макаков-резусов. Оказалось, что общая плотность нейропептид Y-ергических нейронов в прилежащем ядре выше у игрунок по сравнению с людьми, шимпанзе, гориллами и свинохвостными макаками (р < 0,05). Плотность глии — вспомогательных клеток нервной ткани — между видами не отличалась. С отношением плотности аксонов к общей плотности нейропептид Y-ергических нейронов дела обстояли иначе. Это число варьировалось у каждого вида, но ни от объема, ни от массы головного мозга не зависело. При этом у человека показатель был в 2,5–5 раз выше по сравнению с остальными исследованными приматами (р < 0,03). Помимо этого, Лавджой показал, что в прилежащем ядре человека соотношение плотности аксонов к плотности нейропептид Y-ергических нейронов выше, чем в любой другой области мозга. То есть этот нейронный центр способен обрабатывать большее количество информации, используя нейропептид в качестве медиатора. Человеческий мозг (при схожей с другими приматами массе) потребляет до 20 процентов энергии — для сравнения, мозг нечеловеческих приматов тратит только девять процентов. Из-за этого люди потребляют богатые энергией субстраты — жиры или гликоген. Основываясь на данных о том, что нейропептид Y повышает тягу мышей к жирной пище, группа Лавджоя выдвинула гипотезу, что именно высокая концентрация нейропептида Y в прилежащем ядре стимулирует человека потреблять продукты, богатые жирами и углеводами и расширять таким образом свой рацион питания. Палка о двух концах Несмотря на то, что выводы о рационе подкреплены лишь данными на мышах, Лавджой не постеснялся пойти еще дальше и сразу выдвинул несколько гипотез о значении нейропептида Y для эволюции человека. Например, он считает, что стремление к поиску жиров могло сделать рацион во время беременности и лактации более энергетически ценным, что повысило репродуктивный успех вида. Также ученые предполагают, что нейромедиатор мог сыграть роль и в освоении человеком огня, так как термическая обработка увеличивает доступность энергии, которую можно получить из большинства продуктов, — в том числе из жиров. Несмотря на то, что эти особенности мозга — более высокая дофаминергическая и нейропептид Y-ергическая иннервация в прилежащем ядре — могли привести к эволюционному преимуществу людей, они же, по мнению биологов, сделали нас уязвимыми к зависимостям. В том числе, злоупотреблению психоактивными веществами и расстройствам пищевого поведения. Так, высокую концентрацию нейропептида Y (как, впрочем, и других медиаторов, ответственных за энергетический баланс) некоторые исследователи — считают потенциальной причиной гедонистического переедания. Нейропептид Y может быть виноват и в нашей тяге к заеданию проблем, ведь стресс увеличивает концентрацию нейропептида Y в гипоталамусе, а само прилежащее ядро — центр, ответственный за стремление к приятному вкусу. В эволюционном сдвиге человеческого прилежащего ядра есть еще одна сторона: он может объяснить тот факт, что наша система вознаграждения реагирует на почти неограниченный набор стимулов, утверждает группа Лавджоя. По их мнению, эта особенность могла привести к развитию культуры, поскольку люди постоянно стремятся получить удовольствие от всего: начиная едой, заканчивая спортом, чтением и искусством. Впрочем, Лавджой не приводит никакой аргументации к своим гипотезам. Он основывает рассуждения лишь на эффектах нейропептида Y, которые ранее ученые находили у крыс и мышей: повышенной тяге к жирному, просоциальном поведении и зависимости. Так, нейромедиаторами, ответственными за эволюционный успех и развитие культуры человека могут стать и эндорфины. Например, они, скорее всего, ответственны за эйфорию бегуна — чувство эмоционального подъема, сходного с легким опьянением, которое возникает у спортсменов во время длительной физической активности. Однако такое состояние может приводить к снижению выработки эндорфинов в периоды отдыха и заставлять человека двигаться больше и интенсивнее, чтобы получить те же ощущения. Хотя ученые и фиксируют признаки культуры среди животных — например, передачу опыта от поколения к поколению или иерархические системы — говорить о творческой эволюции среди них пока не приходится. Кроме того, Лавджой рассматривает влияние нейропептида Y на аппетит и его расстройства в отрыве от других гормонов — например, орексина или лептина, — которые играют не меньшую роль в его регуляции. Поскольку аппетит — сложный процесс, который регулируется множеством нейроэндокринных взаимодействий, нельзя говорить о его нарушениях без учета всех составляющих. Так что пока нет убедительных доказательств, что нейропептид Y — самый важный катализатор эволюции человеческого мозга. По-видимому, это лишь один из множества биохимических регуляторов, которые участвуют в таких сложных процессах как удовольствие, аппетит, зависимость и происхождение культуры у нашего вида. Даже если искусство — результат нейрофизиологических процессов удовольствия и вознаграждения, то, вероятнее всего, в этих процессах принял участие весь ансамбль нейромедиаторов в разных частях головного мозга.