Переложение для восьми волосов

Людвига ван Бетховена всю жизнь преследовали проблемы со здоровьем. Уже на третьем десятке лет у композитора начались проблемы с желудочно-кишечным трактом и деградировал слух. По совету врача в 1802 году Бетховен перебрался из Вены в небольшой окрестный поселок Гейлигенштадт (Хайлигенштадт). Однако надежды на местный воздух не оправдались.

В Гейлигенштадте композитор написал своим братьям, Карлу и Иоганну, письмо с поручением прочитать и исполнить после его смерти. Сегодня этот текст известен как Гейлигенштадтское завещание — в нем Бетховен объясняет свое затворничество, объявляет братьев наследниками всего своего имущества и просит, чтобы профессор Шмидт описал его болезнь для широкой публики. Вскоре Бетховен вернулся в Вену, где болезнь продолжала прогрессировать. Сначала понимать чужую речь помогали слуховые трубки, но уже в 1818 году классик полностью оглох.

Никуда не исчезли и другие проблемы: болезни дыхательных путей, припадки ревматизма, желтуха, диареи и прочие напасти. Здоровье композитора ухудшалось буквально с каждым днем, и 26 марта 1827 года 57-летний Бетховен скончался. 

С тех пор прошло почти 200 лет. История болезней композитора в целом известна — но что стало причиной стремительной потери слуха и других недугов Бетховена, и какой из них стал для него смертельным, оставалось загадкой. 

Посмертный дар

На следующий день после кончины последнего из венских классиков в дом покойного прибыл его друг Иоганн Непомук Гуммель, чтобы выразить свою скорбь и соболезнования. С собой он прихватил 15-летнего еврейского юношу по имени Фердинанд Хиллер, который впоследствии также стал известным музыкантом. На память о встрече с мертвым Бетховеном, к которому мальчик испытывал большое почтение, ему разрешили срезать с головы покойника прядь волос.

Полвека спустя, незадолго уже до своей смерти, Хиллер завещал медальон с волосами Бетховена своему сыну Полу. Тот прожил до 1934 года, но к кому затем перешла семейная реликвия — загадка. Для потомков и родственников Хиллера, живших в Германии в то время, наступила тяжелая пора.

Следующим известным владельцем медальона стал датский врач Кей Александр Фремминг — в годы Второй мировой войны он помогал евреям, которые перебрались в Данию, где поначалу, невзирая на захват страны немецкими войсками в 39-м, могли оставаться в относительной безопасности. В 1943 году, однако, прежде мягкий режим оккупации круто изменился: убежать от гестапо в этот раз успели не все. По-видимому, среди 80 человек, ожидавших в городке Гиллелайе (Gilleleje) своей очереди на переправу в Швецию, был кто-то из Хиллеров, кто передал фамильную реликвию местному врачу. 

Примерно полвека этот артефакт хранился в семье Фремминга, пока его дочь и внук не решили выставить их на аукцион. Лот приобрели члены Американского общества Бетховена за 3600 британских фунтов стерлингов, причем основной финансовый вклад внесли брокер Айра Бриллиант и уролог Альфредо Гевара. Последний забрал себе 160 из 582 волосков, а остальные вместе с медальоном отправились в Центр изучения Бетховена имени Айры Бриллиант.

Альфредо Гевара решил выполнить пожелание Бетховена, упомянутое в Гейлигенштадтском завещании, и выяснить, в чем была причина болезни композитора. Для этого в 2000 году он передал часть волос ученым из Аргоннской национальной лаборатории и судмедэксперту, который ранее исследовал волосы серийных убийц. 

Исследователи обнаружили, что норма свинца в волосах Бетховена превышена более чем в сто раз. Открытие широко освещалось в прессе, о нем снимали фильмы и писали в книгах. Следом появились публикации в медицинских журналах, где обсуждались причины, по которым такое количество тяжелого металла накопилось в волосах композитора. Версии назывались разные: отравление свинцом из-за неправильно прописанной дозировки лекарства, лечение мазями, содержащими свинец, длительное употребление вина или воды, в который попадал этот тяжелый металл. Более того, даже знаменитую глухоту Бетховена можно объяснить отравлением свинцом — подобные случаи известны в медицинской практике.

Люда ван Бетховен

В статье, только что опубликованной в журнале Current Biology, группа ученых из Австралии, Австрии, Бельгии, Великобритании, Германии, США и Эстонии во главе с известным палеогенетиком Йоханнесом Краузе (Johannes Krause) из Института эволюционной антропологии Общества Макса Планка решила расставить все точки над «и» в болезнях Бетховена с привлечением генетического инструментария. Они отобрали для анализа образцы из восьми разных прядей композитора, хранящихся в разных коллекциях:

• локона Хиллера — того самого, что нашелся в Дании,
• локона Штумпфа,
• локона Мюллера,
• локона Берманна,
• локона Хальма,
• локона Мошелеса,
• локона Крамолини-Браун,
• локона Кесслера.

Исследователи ожидали, что ДНК из всех этих прядей, полученных независимо друг от друга, — среди них есть как локоны, самостоятельно срезанные со своей головы Бетховеном еще при жизни, так и посмертные «дары» — будет принадлежать одному и тому же мужчине родом из Центральной Европы. Пять образцов эти ожидания оправдали: в них содержалась ДНК мужчины (или однояйцевых близнецов) с митохондриальной гаплогруппой H1b1+16,362C — то есть они принадлежали детям одной и той же женщины. Из этих пяти образцов лучше всего эндогенная ДНК сохранилась в локоне Штумпфа, поэтому ядерный геном ученые читали с него. Анализ главных компонент указал на то, что генетически этот человек похож на современных немцев, особенно тех, что живут в пределах земли Северный Рейн-Вестфалия.

Остановимся на трех локонах, которые были отброшены на этом этапе. В так называемом локоне Кесслера, который предположительно был получен во время одной из эксгумаций композитора в 1863 или 1888 году, ДНК попросту очень плохо сохранилась, поэтому что-либо утверждать об аутентичности образца нельзя. Еще один образец (локон Крамолини-Браун) принадлежит мужчине с митохондриальной гаплогруппой H79 и Y-хромосомной гаплогруппой R1a-Z283.

Наконец, третий образец — это тот самый локон Хиллера. Он содержит ДНК женщины, варианты генов которой сегодня распространены среди евреев, а также у людей из Северной Африки и Ближнего Востока. Более того, она была носительницей митохондриальной гаплогруппы K1a1b1a, которая характерна для популяций евреев-ашкеназов, что связывают с эффектом «бутылочного горлышка». Если вспомнить историю, как эта прядь волос оказалась у датского врача Фремминга, то подмену — нарочную или случайную — вполне можно себе представить.

Так что нашумевшие результаты токсикологического анализа локона Хилера в начале 2000-х, показавшие высокое содержание свинца в пряди, судя по всему, не имеют никакого отношения к Бетховену и его предположительному отравлению. По крайней мере, это справедливо до тех пор, пока генетически не будет подтверждена принадлежность композитору других волосков из этого локона, причем тех, что содержат в себе высокую концентрацию тяжелого металла. Более того, по данным Краузе и его коллег, эти же образцы использовались и для других исследований. Например, благодаря анализам этих волос ученые опровергали предположения, что Бетховена могли лечить ртутью от сифилиса или что тяжело больной композитор принимал опиаты перед своей смертью.

Один из Бетховенов — ненастоящий

После такого открытия палеогенетики решили дополнительно удостовериться, что оставшиеся пять образцов действительно принадлежат Бетховену. Для этого они изучили генеалогическое древо композитора и его родственников — и нашли пятерых человек, отцовские линии которых, как и у самого Бетховена, восходят к Аэрту ван Бетховену, жившему в 1535–1609 годах.

Все нынешние Бетховены принадлежат к гаплотипу R-FT446200 (гаплогруппа R1b). Их Y-хромосомы отличаются друг от друга лишь небольшим количеством мутаций, накопленных за поколения. Однако гаплотип всех пяти локонов Людвига ван Бетховена оказался иным, I1a-Z139. То есть где-то между Аэртом, Людвигом и современными потомками Аэрта по мужской линии затесался ненастоящий Бетховен. 

Краузе с коллегами считают крайне маловероятным, что прочитанный геном не принадлежал композитору. Некоторые из пяти образцов имеют хорошо задокументированную историю хранения — в первую очередь это касается локонов, первоначально оказавшихся у Антона Хальма и Иоганна Штумпфа. И то, что кто-то подменил локоны Бетховена на волосы другого человека сразу в пяти разных местах, выглядит маловероятным. Отсюда следует, что среди всех мужчин, носивших фамилию Аэрта ван Бетховена, был как минимум один случай, когда биологическим отцом Бетховена выступил кто-то другой — причем это могло произойти как в линиях между Аэртом и современными Бетховенами, так и на пути от Аэрта к Людвигу.

Ученые проанализировали 52,5 тысячи качественно прочтенных последовательностей Y-хромосомы из базы данных компании FamilyTreeDNA. Среди них нашлось пять мужчин из той же генетической линии, что и Людвиг Бетховен. К сожалению, все они носили разные фамилии — и ни один из них не был Бетховеном. Судя по молекулярным часам, последний общий предок всех шестерых жил около 1018 года (между 714 и 1419 годами при доверительном интервале 95 процентов), то есть, вероятно, фамилии как таковой у него и .

Затем исследователи обратились к исследованию общих по происхождению блоков (identical by descent, IBD). Они представляют собой сегменты геномов с идентичными нуклеотидными последовательностями, которые два или более людей унаследовали от общего предка без рекомбинации. Длина этих общих по происхождению блоков зависит от того, как много поколений отделяет общего предка от субъектов исследования.

Для этого анализа ученые сравнили геном из локона Бетховена с тремя потомками его племянника Карла (1801–1858), отцом которого был родной брат композитора Каспар. Генеалогически они находятся в седьмой с венским классиком. Генетическое родство между тремя современниками подтвердилось, но общих блоков с Людвигом исследователи в их геномах не обнаружили. А значит, лже-Бетховен, возможно, затесался где-то на пути между лично Людвигом (но не Каспаром) и Аэртом — либо между Каспаром и его потомками.

Но при этом стоит подчеркнуть, что общие по происхождению блоки в древних геномах анализировать трудно из-за высокой частоты ошибок при чтении. Обычно исследователи работают максимум с родственниками первой или второй степени. Недавно представленный метод ancIBD справился бы с этой задачей лучше, но группа Краузе его не использовала.

Биоинформатики рассчитали, с какой вероятностью в геноме Бетховена и его дальнего родственника не найдется IBD-блоков. Если исследовать только два генома, то вероятность составляет 9,08 процента. Однако она снижается до 0,851 процента, когда в расчет принимаются геномы четырех родственников в седьмой степени.  

Однако это справедливо лишь когда  Людвиг и Каспар — полнокровные братья. Если допустить, что они были единокровными (то есть родство их идет только по матери, а отцы братьев были разными людьми), эта вероятность возрастает до 8,34 процента. Так что подобный сценарий исключать нельзя.

Всех этих сложных рассуждений можно было бы избежать, просто решив, что прочитанный геном не принадлежит Людвигу ван Бетховену. Но такой сценарий генетики, оглядываясь на историю образцов, считают невероятным. Выходит, что самая подходящая роль на генеалогическом древе для лже-Бетховена находится на месте отца самого Людвига. Это бы объяснило, почему он принадлежит к другой Y-хромосомной линии и одновременно не имеет общих по происхождению блоков с ныне живущими потомками своего племянника. Так это или нет, можно выяснить, изучив геномы других представителей этого рода, например, отца, брата или хотя бы Аэрта.

Виноваты родители?

Многие годы исследователи рассуждали, как повлияло отравление свинцом на здоровье Бетховена. Ученые даже нашли подтверждения, что именно из-за этого тяжелого металла могла развиться глухота — подобные случаи известны в современной медицинской практике. Но анализ ДНК показал, что следы отравления нашли в женских волосах, которые явно не могли принадлежать композитору. Вместе с тем пять других образцов, принадлежавших одному и тому же человеку, позволяют пролить свет на его состояние здоровья. 

Генетический анализ не дает ответа, почему венский классик потерял слух — ученые не нашли ни полигенных факторов риска, ни конкретных вариантов генов, которые могли бы привести к развитию заболевания. Это же касается и проблем с желудочно-кишечным трактом. Хотя им удалось снизить вероятность того, что последние были связаны с непереносимостью белка глютена или лактозы. В общем, даже если биологическим отцом Бетховена был не его отец, виноват в медицинских бедах композитора не он.

Вместе с тем новые результаты приоткрыли завесу над заболеванием печени. Известно, что композитор болел желтухой. Вскрытие, проведенное после смерти, показало, что он страдал циррозом печени. Генетики выяснили, что к этой болезни у него была самая серьезная известная предрасположенность — он был носителем двух копий гена PNPLA3. Кроме того, мутация в гене HFE, отвечающем за обмен железа, возможно, была дополнительным фактором риска, особенно, если Бетховен регулярно употреблял достаточно много алкоголя.

Однако этим дело не ограничилось. Метагеномный анализ показал, что в одном из бетховенских локонов есть  последовательности вируса гепатита B, который, судя по филогенетическому анализу, принадлежал к субгенотипу D2 — одной из самых распространенных линий в Европе и по сей день. По мнению ученых, Бетховен заразился этим вирусом как минимум за несколько месяцев до кончины, хотя они не исключили, что это могло произойти раньше. Вполне вероятно, что инфекция вместе с генетической предрасположенностью и употреблением алкоголя могла привести к тяжелому течению печеночного заболевания, кульминацией которого стала смерть великого композитора. А значит, умер он не от тех же самых причин, которые за 20 лет до этого начали лишать его слуха.

Помимо локонов, которые дошли до наших дней во множестве экземпляров, есть еще два потенциальных источника ДНК Бетховена. Первый — это останки самого классика, перезахороненные на Центральном кладбище Вены в 1888 году. Второй — это три фрагмента черепа, которые попали к доктору Ромео Селигману во время другой эксгумации, в 1863 году (хотя к их происхождению у ученых есть вопросы). Возможно, большую ясность в медицинскую карту Бетховена внесло бы прямое изучение его останков, однако для этого необходимо их эксгумировать в третий раз.