В будущее возьмут не всех

После полутора лет размышлений и совещаний Международная комиссия по клиническому применению генетического редактирования выпустила 200-страничный отчет и 11 рекомендаций для ВОЗ. Если коротко, позиция научного сообщества звучит как «эмбрионы редактировать можно, но». N + 1 разбирает отчет и рассказывает, что кроется за этими «но», кого, по мнению ученых, можно будет лечить с помощью CRISPR/Cas9 и что об этом думает российский фронтмен в области создания ГМ-детей.

Теперь можно

Пятнадцать с половиной лет назад ООН призвала государства мира запретить клонирование человека, а если точнее — «запретить все формы клонирования людей в такой мере, в какой они несовместимы с человеческим достоинством и защитой человеческой жизни». И несмотря на то, что вторая половина этой формулировки звучит неоднозначно и предоставляет каждой стране решить самостоятельно, что совместимо с человеческим достоинством, а что нет, позиция ООН с самого начала была однозначна: «отказать и не пускать».

Многие страны (например, Россия) наложили запрет на клонирование еще до резолюции ООН, а в других (как в США) соответствующего федерального закона нет до сих пор. Но, так или иначе, решительные меры сработали: о клонированных людях мы так ни разу и не слышали (и возможно, стоит задуматься о том, почему — ведь технология известна).

Теперь у нас есть новый молекулярный инструмент, не вписанный пока ни в какие законы — генетическое редактирование зародышевой линии. Думать приходится гораздо быстрее: генетически модифицированные люди уже родились. И хотя их имена по-прежнему неизвестны, научное сообщество не сомневается в их существовании — и судебный приговор их «создателю», Цзянькую Хэ, стал тому подтверждением.

Вопрос о том, стоит ли запретить редактировать эмбрионов целиком, с самого начала не стоял — в отличие от клонирования, здесь слишком много возможных применений, слишком высок потенциальный выигрыш. Это было ясно еще по первым заседаниям Международной комиссии ученых, которая собралась вскоре после скандала с Хэ. И сейчас, когда после полутора лет заседаний и обсуждений, Комиссия наконец опубликовала свои предложения, они выглядят скорее как разрешение. Редактировать детей будет можно — но при выполнении некоторых условий. Вопрос теперь в том, насколько реально эти условия соблюсти.

Двигаем забор

Настоящая задача, которая стояла перед Комиссией, заключалась в том, чтобы провести границу между допустимыми и недопустимыми применениями новой технологии. Судя по спорам, которые разгорелись в 2018 году после сообщения Хэ, а затем еще раз в 2019 году — когда на сцене появился российский биолог Денис Ребриков — эту границу каждый ученый проводит для себя по-своему.

Одни считают, что редактирование эмбрионов стоит все же запретить окончательно, вне зависимости от целей — так отреагировал на отчет комиссии один из разработчиков системы CRISPR/Cas Дэвид Лю. Другие, наоборот, не против вмешательства в человеческую ДНК — например, гарвардский биолог Джордж Черч неоднократно давал понять, что с помощью редактирования можно предотвратить многие болезни и дать людям новые способности.

Несколько лет назад коллега Черча Джордж Дейли нанес все возможные цели вмешательства в геном на непрерывную шкалу. Слева на ней располагались «очевидно оправданные», вроде предотвращения тяжелых генетических болезней, а справа — спорные, потенциально опасные, которые Дейли назвал «усовершенствованиями» (цвет глаз, рост, мышечная масса, интеллект и так далее). Посередине находится снижение риска — для тех болезней, которые могут и не встретиться на пути человека, но если уж встретятся, то вызовут серьезные трудности. В их число попали рак, ВИЧ и устойчивость к пандемиям (что сегодня выглядит роковым пророчеством).

Большая часть научного сообщества определяет порог допустимых применений где-то посередине этой шкалы. Среди тех, кто допускает возможность генетического редактирования детей, далеко не все планируют заниматься совершенствованием интеллекта. Но вокруг каждого конкретного заболевания неизменно разгораются споры: точно ли ущерб стоит рисков? Неужели нельзя предотвратить его другим путем?

В попытке поставить точку в этих спорах, Комиссия выдвинула четыре конкретных критерия, которым должен соответствовать каждый случай редактирования генов.

1. Это должно быть серьезное моногенное заболевание.
2. Патогенный вариант должен в результате превращаться только в «здоровый», известный и распространенный в популяции (эта планка должна сразу отсечь безумные идеи вроде вживления человеку гена тихоходки).
3. Эмбрионы без патогенного варианта не должны подвергаться редактированию.
4. Редактирование можно проводить, когда у родителей нет шансов зачать ребенка без генетической болезни или же их шансы невелики (25 процентов или меньше), и они уже совершили хотя бы одну неудачную попытку.

Дальше в своем отчете Комиссия поделила все возможные случаи применения редактирования на шесть групп, чтобы проверить, насколько каждая из них удовлетворяет этим требованиям. И здесь начинается самое интересное.

Как важно быть серьезным

В группы А и В вошли ситуации, когда все потомство родителей или его часть унаследует серьезную моногенную болезнь. Группа С включает в себя моногенные, но не серьезные болезни. Группа D объединяет полигенные болезни, группа E — ситуации «усовершенствования» людей в том же виде, как его понимал Черч (придать людям новые свойства или избавить от некоторых возможных болезней вроде ВИЧ), и, наконец, группа F — моногенные заболевания, которые вызывают бесплодие.

С моногенностью все ясно — это те случаи, когда наличие одной или двух (в зависимости от типа наследования) мутантных копий гена однозначно приводит к развитию болезни. Примеров таких болезней существует множество, но Комиссия упоминает лишь несколько (вероятно, намекая на то, что они выглядят достойными кандидатами для редактирования): мышечную дистрофию (вероятно, имеется в виду дистрофия Дюшенна), бета-талассемия, муковисцидоз и нейродегенеративная болезнь Тея-Сакса.

Гораздо сложнее выяснить, какую болезнь считать серьезной. Комиссия признает, что единого представления о «серьезной» болезни не существует, и каждому регуляторному органу в каждой стране приходится определять ее по-своему. В рамках этого отчета под «серьезным» заболеванием ученые понимают то, которое «вызывает тяжелые клинические проявления и преждевременную смерть».

Кроме классических примеров генетических болезней, упомянутых выше, к «серьезным» Комиссия предлагает отнести болезнь Хантингтона (которую, правда, никто пока не умеет лечить с помощью CRISPR/Cas9), наследственную форму ранней болезни Альцгеймера и по меньшей мере один вид рака — семейный аденоматозный полипоз.

При этом в отчете специально указано, что гиперхолестеринемия (которую в свое время тоже пытался «лечить» Хэ, но его работу не приняли к публикации) «серьезной» не считается и относится к категории С, равно как и наследственная глухота — явное предостережение в адрес Дениса Ребрикова. Для этих болезней, согласно отчету, существует лечение, которое нивелирует риск преждевременной смерти. «Решение конкретной страны (и мы догадываемся, что это за страна, хотя разрешения на редактирование Ребрикову она еще не выдала — N + 1) по вопросу редактирования генома, — пишет Комиссия, — в таких случаях, как глухота, поднимает множество сложных вопросов, которые находятся вне рассмотрения этого отчета».

Сам Ребриков с таким подходом ожидаемо не соглашается.

«Правильно начинать с самых тяжелых случаев из существующих, — рассуждает он в переписке с N + 1. — Из аутосомно-рецессивных (которые проявляются, когда у человека оба гена “сломаны”, поэтому у двух носителей не может быть здорового ребенка — N + 1) моногенных заболеваний с ненулевой вероятностью существования семей — это карликовость и наследственная тугоухость».

Все остальные болезни, по словам ученого, либо гораздо мягче, либо почти никогда не позволяет людям дожить до половозрелости и создать семью.

И действительно, согласно отчету, средняя встречаемость семей с одинаковой мутацией — 4-8 на десять миллиардов (если только мутации по какой-то причине не накопились в отдельной популяции, как бывает, например, с болезнью Тея-Сакса, которая чаще встречается у евреев-ашкеназов). В такой ситуации не очень ясно, как набрать 10-20 семей, которые Комиссия требует в качестве выборки для первых клинических испытаний новой технологии.

К тому же, среди тех примеров, что фигурируют в отчете, почти ни одна болезнь не существует в семьях. Носители синдрома Тея-Сакса обычно гибнут еще детьми, миодистрофии Дюшенна — подростками. С муковисцидозом в развитых странах доживают до репродуктивного возраста и даже рожают детей, но сообщения о таких семьях крайне редки. Остается только бета-талассемия, которая в легкой форме позволяет прожить полноценную жизнь — и в таком случае тяжесть этой болезни вполне можно сравнить с глухотой.

Стоит ли говорить о том, что более экзотические применения генетического редактирования — группы D, Е и F — не заслужили даже подробного обсуждения в отчете. Комиссия не исключает того, что однажды они станут возможны, но признает, что не придумала, как можно было бы это регулировать в принципе.

Исключение составляет группа F, для которой ученые предложили возможное решение — редактировать отдельно взятые половые клетки (гаметы). Теоретически, их можно выращивать из стволовых клеток конкретного пациента — а значит, их можно получить в больших количествах, тщательно проверить безопасность редактирования и не бояться мозаицизма в зародыше. Но и этот путь не решает всех проблем. Чтобы проверить эффективность и безопасность такого редактирования, считает Ребриков, все равно придется создавать и растить зародыш, «а это снова получается редактирование эмбриона».

Тупик или перепутье

Пытаясь уйти от непрерывной шкалы, на которой каждый определяет свое место по-своему, Комиссия своим отчетом нарисовала новую шкалу. На ней уже нет места «улучшениям» человеческой природы и врожденной защите от ВИЧ, но есть большой простор для дискуссий по поводу тяжести ущерба и степени «серьезности» каждой конкретной болезни, для которой найдут или уже нашли ключевой ген. И если рекомендации сохранятся в том же виде, что и сейчас, окончательное решение в каждом конкретном случае останется за собственными регуляторными органами стран.

Впрочем, все еще может измениться, поскольку этот отчет — лишь позиция, которую декларирует научное сообщество, и советы, которые оно адресует ВОЗ. На следующем этапе уже ей предстоит принять, отвергнуть или доработать эти списки. Пока представители ВОЗ молчат и отчет никак не комментируют. В Организации создана своя Комиссия, которой предстоит заняться международным регулированием, но если верить ее сайту, пока занята созданием базы клинических испытаний с использованием технологий редактирования генома.

Денис Ребриков настроен пессимистично и считает, что ВОЗ «постарается все запретить». Но как бы то ни было, пока окончательного запрета на генетическое редактирование нет, любое его применение теоретически возможно — если только предъявить конкретный генный вариант и доказать, что его наличие подвергает человека достаточно «серьезному» риску.