Эпигенетическое восстановление нейронов сетчатки выполнили первым пациентам с глаукомой

Американская биотехнологическая компания Life Biosciences представила предварительные результаты первой фазы клинических испытаний местной генной терапии, направленной на эпигенетическое восстановление ганглионарных клеток при вызванной глаукомой нейропатии зрительного нерва. Введение минимальной дозы препарата первым трем пациентам показало удовлетворительный профиль безопасности, у двух участников улучшились показатели периметрии.

Нейропатии зрительного нерва (оптические нейропатии) представляют собой группу заболеваний, при которых по разным причинам повреждаются ганглионарные клетки сетчатки — первые нейроны, отправляющие сигналы от глаза в мозг. Эти клетки не регенерируют естественным путем, и их повреждение приводит к стойким прогрессирующим нарушениям зрения вплоть до полной слепоты. В пожилом возрасте распространены такие формы заболевания, как нейропатия зрительного нерва при открытоугольной глаукоме (ведущая причина слепоты в этой возрастной группе) и неартериитная передняя ишемическая оптическая нейропатия (самая частая острая оптическая нейропатия после 50 лет).

Для лечения этих распространенных нейропатий зрительного нерва разработан экспериментальный препарат ER-100. Он представляет собой гены факторов транскрипции Oct4, Sox2 и Klf4 (трех из четырех факторов Яманаки, которые используются для перепрограммирования клеток в плюрипотентное состояние) на аденоассоциированном вирусном векторе AAV-2. Экспрессия этих генов находится под контролем белка-регулятора, который активируется при пероральном приеме доксициклина, его ген вводится с помощью дополнительного аденоассоциированного вектора. Такая конструкция позволяет экспрессировать факторы транскрипции временно, что должно приводить к частичному эпигенетическому репрограммированию ганглионарных клеток для восстановления их функций. Препарат вводят однократно в стекловидное тело глаза (интравитреально). Он успешно восстанавливал зрение мышей в доклинических испытаниях.

Научный директор Life Biosciences Шарон Розенцвейг-Липсон (Sharon Rosenzweig-Lipson) представил результаты 56-дневного наблюдения за первыми тремя взрослыми участниками пилотных открытых нерандомизированных испытаний первой фазы, в которой прежде всего оценивается безопасность. Все они страдали нейропатией зрительного нерва на почве открытоугольной глаукомы. Им ввели интравитреально в один глаз ER-100 в дозе 2 × 10¹¹ векторных геномов, после чего на протяжении 56 дней назначили доксициклин. Для профилактики иммунной реакции на AAV-2 участники принимали внутрь глюкокортикоид преднизолон с постепенным снижением дозы. В ходе многократных визитов у них оценивали переносимость, безопасность и параметры зрения.

Все участники переносили лечение хорошо. Ограничивающей дозу токсичности, нежелательных явлений, представляющих особый интерес, и серьезных нежелательных явлений зарегистрировано не было. Все нежелательные явления были связаны с процедурой введения, назначением глюкокортикоида или существовавшими ранее состояниями, а не с непосредственным действием генного препарата. У двух из трех участников наблюдалось улучшение результатов периметрии по Хамфри, при которой исследуется способность различать свет в множественных точках полей зрения, выраженная в децибелах. У этих двух участников не менее чем в 28 процентах точек улучшение составило более четырех децибел.

Предварительные данные пилотных испытаний свидетельствуют в пользу удовлетворительной безопасности и потенциальной эффективности ER-100 при вызванной открытоугольной глаукомой нейропатии зрительного нерва. Это позволяет продолжать испытания, в которых набирают и участников с неартериитной передней ишемической оптической нейропатией. Совет мониторинга данных безопасности рекомендовал увеличить дозу препарата до 6 × 10¹¹ векторных геномов.

В планах Life Biosciences использовать технологию частичного перепрограммирования клеток и для лечения других связанных со старением заболеваний. Разным научным группам уже удавалось добиться серьезных уcпехов в доклинических испытаниях — технология позволяла частично снизить биологический возраст мышей и продлить жизнь здоровым животным.