Частичное репрограммирование позволило частично снизить биологический возраст мышей

Генетики и геронтологи проверили, как сказывается на здоровых мышах частичное репрограммирование — метод, в ходе которого все клетки их тела «сдвигают» немного ближе к стволовым. Выяснилось, что такая терапия довольно безопасна и снижает эпигенетический возраст отдельных клеток. Правда, она оказывает влияние только в долгосрочной перспективе — и не на все ткани организма. Работа опубликована в журнале Nature Aging.

В 2020 году стало известно, что Джефф Безос и Юрий Мильнер вложились в Altos Labs — новый стартап в области продления жизни. Эта компания сделала ставку на технологию репрограммирования, которая, по некоторым догадкам, теоретически может не только остановить старение, но и сделать уже состарившиеся клетки моложе. Подробно мы об этом писали в материале «Планы на старость». Если коротко, то суть этого метода в том, что в клетках нужно запустить работу нескольких транскрипционных факторов (факторов Яманаки) — а те, в свою очередь, запускают переупаковку клеточной ДНК. В результате больше генов становятся доступными для считывания, а клетка в целом становится моложе (то есть по своим возможностям и работе генов скорее напоминает клетки молодого организма).

В предельном варианте такое репрограммирование превращает любую взрослую клетку в эмбриональную стволовую, лишенную специализации. Но в целях продления жизни ученые рассчитывают использовать метод частичного репрограммирования — то есть запускать работу факторов Яманаки на короткое время, чтобы лишь немного снижать клеточный возраст.

Для этого несколько групп исследователей, в том числе коллектив Хуана Карлоса Исписуа Бельмонте (Juan Carlos Izpisua Belmonte), профессора института Солка, создали генно-модифицированных мышей. В их геном был встроен регуляторный участок, который начинал работать в присутствии лекарства доксициклина и запускал экспрессию факторов Яманаки. Группа Бельмонте заставила таких мышей стареть ускоренно — и показала, что давая им доксициклин небольшими курсами, можно продлить им жизнь.

Однако со здоровыми мышами этот эксперимент пока не воспроизвели. Исследователи изучали только влияние репрограммирования на отдельные процессы, например, регенерацию мышц. Поэтому теперь коллектив Бельмонте (который с тех пор стал сотрудником Altos Labs) решил проверить, насколько эффективны разные режимы репрограммирования в здоровом организме и на каких тканях сказывается их действие.

Авторы работы воспользовались тем же методом, что и раньше: они работали с мышами, в клетках которых факторы Яманаки начинали экспрессироваться в ответ на доксициклин. Исследователи проверили три режима частичного репрограммирования. Одних мышей поили доксициклином в режиме 2 через 5 (2 дня приема лекарства, потом 5 дней перерыва) с 12 по 22 месяцы жизни, других — с 15 по 22, а третьих — только один месяц, когда им было уже 25 месяцев. Эти режимы имитируют разные стратегии возможного применения у людей: начиная со среднего возраста, начиная с предпенсионного возраста или уже в пожилом возрасте.

Ученые опасались, что такая терапия может быть небезопасной: клетки, которые регулярно репрограммируют, рискуют превратиться в опухолевые. Тем не менее ни в одной группе мышей риск смерти не вырос по сравнению с контролем, животные не потеряли в весе, и исследователи не заметили у них неврологических аномалий.

Чтобы выяснить, влияет ли репрограммирование на старение отдельных тканей, ученые пользовались эпигенетическими часами — моделью, которая по набору эпигенетических меток на ДНК оценивает биологический возраст клеток. Они проверили клетки крови, печени, легкого, селезенки, кожи и мышц — и обнаружили, что биологический возраст достоверно (p < 0,05) снижается только при долгосрочной терапии (7 месяцев) и то не во всех тканях, в основном только в коже и почках.

Похожие эффекты ученые обнаружили и на уровне транскриптома, то есть экспрессии генов в клетках. Влияние долгосрочной терапии было гораздо заметнее, чем краткосрочной — набор работающих генов стал более похож на таковой у молодых мышей. Тем не менее даже при краткосрочном репрограммировании в 1 месяц число генов, активность которых отличала молодых мышей от старых, уменьшилось.

Но когда исследователи посмотрели, что происходит на уровне крови — то есть измерили концентрацию трех сотен разных веществ в сыворотке — они еще раз убедились в том, что репрограммирование должно быть долгосрочным. У мышей, которые принимали доксициклин с 12 по 17 месяц жизни, содержание веществ в сыворотке не сильно отличалось от контрольной группы, которую ничем не лечили. Заметные различия появились только к 22-му месяцу терапии — только тогда кровь экспериментальной группы животных стала заметно похожа на кровь молодых мышей.

Таким образом, долгосрочная терапия оказалась более выигрышной стратегией, чем краткосрочная — хотя последняя, судя по всему, тоже не проходит бесследно. Тем не менее к технологии частичного репрограммирования остается множество вопросов. Например, не очень понятно, почему кожа и почки реагируют на него лучше, чем другие органы — потому ли, что они проще поддаются «омоложению», или это просто недостаток методики эксперимента. Кроме того, неясно, что именно происходит с процессами старения в организме мышей. Судя по всему, они не останавливаются сразу, коль скоро по некоторым признакам мыши через 5 месяцев терапии неотличимы от стареющих обычным способом сородичей. Но после этого отличия возникают — и неясно, значит ли это, что старение остановилось или что началось «омоложение» в каком-то виде. Наконец, неизвестно, может ли репрограммирование действительно продлить жизнь здоровых мышей. Таких данных пока еще никто не опубликовал.

И все же частичное репрограммирование дает неплохие результаты в лечении отдельных болезней — пока, правда, тоже только на мышах. Так, в одном эксперименте оно помогло им восстановить сердце после инфаркта, а в другом — вернуло им остроту зрения.

Полина Лосева