Тройная терапия муковисцидоза восстановила секрецию хлоридов у детей почти до нормы

Немецкие ученые провели проспективное обсервационное исследование и обнаружили, что тройная терапия муковисцидоза в детском возрасте восстанавливает функцию транспортера хлора и секрецию хлоридов почти до нормального уровня, и ответ на терапию тем лучше, чем раньше назначен комбинированный препарат. Статья опубликована в European Respiratory Journal.

Муковисцидоз — это генетическое аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями гена CFTR. Этот ген кодирует муковисцидозный регулятор трансмембранной проводимости (CFTR) — белок, обеспечивающий транспорт хлора через клеточную мембрану под контролем циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). При мутациях нарушается пространственный фолдинг белка и его функции, что приводит к поражению экзокринных желез разных органов, закупорке протоков желез в дыхательных путях и пищеварительной системе вязким секретом и размножению в ней бактерий. Как следствие, прогрессируют дыхательная недостаточность и нарушение всасывания питательных веществ, осложняемые инфекциями. Кроме того, повышается секреция хлоридов и натрия потовыми и слюнными железами.

Примерно в 85 процентах случаев развитие муковисцидоза связано с делецией фенилаланина в 508 положении CFTR (F508del). Для ее лечения применяется фиксированная комбинация элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора, которые корректируют фолдинг CFTR и потенцируют его функции, оптимизируя секрецию хлоридов в экзокринных железах, снижая частоту обострений и повышая качество жизни. В ходе клинических испытаний установлено, что такой комбинированный препарат снижает концентрацию хлоридов в поте (косвенный маркер функции CFTR) у детей 2–11 лет (раз, два) сильнее, чем у подростков и взрослых. При этом степень коррекции функции CFTR у них до сих пор оставалась неизвестной.

Симон Гребер (Simon Y. Graeber) из Университетской клиники Шарите и его коллеги провели проспективное обсервационное постмаркетинговое исследование MODULATE-CF в двух немецких клинических центрах. В предварительный анализ данных включили 26 детей в возрасте 2–11 лет (в среднем 6,4 года, 69 процентов — мальчики) с муковисцидозом и одной или двумя аллелями F508del, а также 46 детей (средний возраст 6,9 года; 61 процента — мальчики) без него. Функцию CFTR у них оценивали количественно путем определения разности кишечных потенциалов (ОРКП, ICM) в ответ на стимуляциию цАМФ с ингибитором фосфодиэстеразы IBMX с холинергической стимуляцией карбахолом или без нее перед началом терапии комбинацией элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора и через четыре месяца ее проведения.

На фоне комбинированной тройной терапии индуцированный цАМФ хлоридный секреторный ответ улучшился медианно до 104,4 микроампера на квадратный сантиметр, или 89,5 процента, а общий хлоридный секреторный ответ повысился до 317,8 микроампера на квадратный сантиметр, или 99,2 процента от медианной активности CFTR у детей без муковисцидоза (для обоих показателей p < 0,001). Значимой разницы в восстановлении секреторных ответов у гомо- и гетерозиготных по F508del детей не было (p = 0,610 и 0,235). И индуцированный цАМФ, и общий ответы сильно коррелировали со снижением концентрации хлоридов в поте. Дополнительный анализ, в который включили также данные проведенного ранее аналогичного исследования у подростков и взрослых, выявил четкую корреляцию индуцированного цАМФ и общего секреторных ответов с возрастом (R² = 0,43 и 0,53 соответственно; для обоих показателей p < 0,001).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что тройная терапия комбинацией элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора восстанавливает функцию CFTR почти до нормальных значений у детей 2–11 лет с муковисцидозом и одной или двумя аллелями F508del.

Эффективность комбинации элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора для лечения муковисцидоза оказалась настолько убедительной, что ее разработчики удостоились Breakthrough Prize в 2023 году и премии Ласкера в 2025 году.