Через год после лечения признаков заболевания не было
Американские исследователи сообщили об успехе экспериментальной терапии мальчика с устойчивым к химиотерапии метастатическим раком печени лимфоцитами с химерными антигенными рецепторами, экспрессирующими интерлейкин-15 и интерлейкин-21. Через год после лечения признаков заболевания не было. Описание случая опубликовано в The New England Journal of Medicine.
Т-лимфоциты с химерными антигенными рецепторами (CAR-T-лимфоциты, подробно о них рассказано в материале «Химера против рака») позволяют добиться длительной ремиссии вплоть до полного излечения у многих пациентов с онкозаболеваниями, которым не помогали другие виды терапии. В основном это относится к гематологическим новообразованиям, преимущественно В-клеточным. Успехи CAR-T-терапии солидных опухолей значительно скромнее: к примеру, в испытаниях с единичными участниками удавалось вылечить глиобластому и замедлить прогрессирование рака желудка. До клинического применения пока дошел лишь один подобный препарат от синовиальной саркомы. В основном это связано со сложностью обеспечить проникновение терапевтических клеток в опухоль и длительно сохранить их жизнеспособность и функциональность в ее микроокружении.
Перспективной мишенью для CAR-T-терапии рака печени служит белок глипикан-3 (GPC3), который экспрессируется у плода и в опухолях печени, но не в здоровых тканях взрослых. В пилотных испытаниях дополнительная экспрессия интерлейкина-15 анти-GPC3-CAR-T-лимфоцитами усиливала их размножение и противоопухолевый ответ, но значительно повышала риск синдрома выброса цитокинов. В доклинических экспериментах подобные клетки, экспрессирующие одновременно интерлейкин-15 и интерлейкин-21, существовали в организме еще дольше и были более эффективными при лучшем профиле безопасности, что позволило перейти к их пилотным клиническим испытаниям первой фазы CARE.
Андраш Хецеи (Andras Heczey) из Сиэтлской детской больницы и его коллеги описали случай трехлетнего мальчика, участвовавшего в этих испытаниях. У него выявили гепатобластому левой доли печени второй стадии размерами 11,2 × 9,6 × 7,1 сантиметра с множественными метастазами в легкие и возможными в кости, уровень альфа-фетопротеина достигал почти 402,5 тысячи (при норме от 2 до 12) нанограмм на миллилитр. Опухоль экспрессировала глипикан-3. Ребенку удалили основную опухоль и два легочных метастаза и провели три курса химиотерапии. После этого быстро развился рецидив опухоли, размеры метастаза в правом легком достиг 11,6 × 10,6 × 13,0 миллиметра с повторным ростом уровня альфа-фетопротеина. Пациента включили в испытания CARE.
У него забрали аутологичные Т-лимфоциты и трансдуцировали их двумя гаммаретровирусными векторами: один с GPC3-CAR-конструктом второго поколения, другой с генами интерлейкина-15 и интерлейкина-21, индуцируемой каспазы-9 для деплеции клеток в случае необходимости и маркера в виде усеченного рецептора к фактору роста нервов (вектор iC9.21.15). Оба трансгена экспрессировали 31,3 процента клеток, остальные субпопуляции — по одному. После лимфодеплеции CAR-T-клетки в виде внутривенной инфузии амбулаторно ввели пациенту. После инфузии наблюдалось быстрое размножение клеток, причем субпопуляция iC9.21.15 активнее делала это в периферической крови, где пик был достигнут на второй неделе. Через четыре недели клетки определялись в легочном метастазе.
Это привело к частичному ответу по КТ и уровню альфа-фетопротеина, и через восемь недель провели повторную инфузию без предварительной лимфодеплеции. Вскоре произошло полное разрешение метастатических новообразований с остаточным рубцеванием, что сопровождалось нормализацией уровня альфа-фетопротеина. Полная ремиссия наблюдалась и через 12 месяцев после лечения. В госпитализации пациент не нуждался.
Инфузии не привели к синдрому выброса цитокинов и другим серьезным токсическим реакциям. После лимфодеплеции наблюдалась временная цитопения. Уровень интерлейкина-15 в крови достиг пика сразу после лимфодеплеции, а интерлейкина-21 вырос незначительно с пиком на второй неделе. В целом системные уровни этих интерлейкинов оставались низкими, что свидетельствует о том, что за размножение CAR-T-клеток отвечали автономные аутокринные и паракринные сигналы. Уровни провоспалительных интерлейкина-1 и интерлейкина-6 повышались умеренно, а уровень CXCL10, секретируемого при активации Т-лимфоцитов, возрос шестикратно на пике их размножения.
Таким образом, анти-GPC3-CAR-T-клетки, экспрессирующие интерлейкин-15 и интерлейкин-21, обеспечили стойкую полную ремиссию у пациента с устойчивым к химиотерапии раком печени в амбулаторных условиях без системных токсических эффектов. Это свидетельствует в пользу продолжения их клинических испытаний.
Ранее немецкие исследователи сообщили о случае подростка с запущенным эмбриональным раком почки и множественными метастазами, которому провели терапию генноинженерными Т-лимфоцитами с Т-клеточными рецепторами. Через 200 дней после однократной инфузии пациент находился в стабильной частичной ремиссии, размеры опухолей сократились более чем на две трети.