Трансгенные Т-клетки с Т-клеточными рецепторами помогли пациенту с нефробластомой и метастазами

Немецкие врачи сообщили о случае успешного лечения подростка с запущенным эмбриональным раком почки и множественными метастазами. Через 200 дней после однократного введения генноинженерных Т-лимфоцитов с Т-клеточными рецепторами пациент находился в стабильной частичной ремиссии, размеры опухолей сократились более чем на две трети. Описание случая опубликовано в The New England Journal of Medicine.

Генноинженерные Т-лимфоциты с химерными антигенными рецепторами (CAR-T-лимфоциты, подробно о них рассказано в материале «Химера против рака») высокоэффективны для лечения онкогематологических заболеваний, но их эффективность в отношении солидных опухолей пока весьма ограничена. В настоящее время такая терапия одобрена только для одной из разновидностей сарком. В последнее время для их лечения активно исследуют Т-лимфоциты с генноинженерными Т-клеточными рецепторами (TCR), которые могут распознавать внутриклеточные опухолевые антигены (CAR-T-лимфоциты распознают только поверхностные), представленные Т-клеточному рецептору человеческими лейкоцитарными антигенами (HLA, главным комплексом гистосовместимости). Перспективный вид трансгенных TCR-T-клеток нацелен на антиген PRAME — один из раково-тестикулярных антигенов (CT), который экспрессируется многими солидными опухолями у детей. В пилотных клинических испытаниях такие клетки продемонстрировали эффективность в отношении меланомы и саркомы.

Катарина Мэйр (Katharina Mair) из Детского онкологического центра Хоппа в Гейдельберге и ее коллеги описали случай экспериментального применения трансгенных TCR-T-клеток, которые нацелены на PRAME, презентируемый на опухолевых клетках HLA-A*02:01, у 17-летнего пациента с высокозлокачественным эмбриональным раком почки — нефробластомой. Диагноз рака (изначально второй стадии, эпителиального подтипа) ему поставили в возрасте семи лет. За 10 лет он прошел две линии системной терапии и множественные паллиативные вмешательства, включая хирургические, и лучевую терапию. После нескольких метастатических рецидивов он поступил в клинику на запущенной стадии диссеминированного заболевания. МРТ и КТ выявили 16-сантиметровую опухоль в брюшной полости и множественные забрюшинные, тазовые, печеночные, двусторонние легочные метастазы и один внутричерепной. Транскриптомный анализ биоптата опухоли показал высокий уровень экспрессии PRAME и положительную аллель HLA-A*02:01, это подтвердили на белковом уровне иммуногистохимическим анализом на PRAME и типированием HLA I класса.

Путем лейкафереза у пациента получили и обогатили аутологичные CD4⁺ и CD8⁺ Т-лимфоциты. Их трансдуцировали генами PRAME-специфичного TCR и его CD8αβ-корецептора на лентивирусном векторе. После четырехдневной лимфодеплеции флударабином и циклофосфамидом (120 и 2000 миллиграмм на квадратный метр поверхности тела) ему провели однократную инфузию трансгенных TCR-T-клеток в дозе миллиард на квадратный метр. Быстрое размножение этих клеток в организме сопровождалось синдромом выброса цитокинов третьей степени, который купировали мультимодальной антицитокиновой терапией и глюкокортикоидами. Ранняя визуализация выявила псевдопрогрессирование и окружающий отек метастаза в мозге. Биопсия опухоли в брюшной полости на девятый день показала обширную инфильтрацию Т-клетками и некроз опухоли. Последующие МРТ и КТ определили выраженную регрессию основной и всех метастатических опухолей. В двух остаточных опухолях легких, удаленных через три месяца, жизнеспособных клеток не обнаружилось. ПЭТ/КТ с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой через четыре месяца показала отсутствие метаболической активности в остаточных опухолях брюшной полости. Уровень опухолевой ДНК в крови достиг пика во время лизиса новообразований, после чего снизился до неопределяемого уровня.

На момент подготовки статьи через 200 дней после инфузии трансгенных TCR-T-клеток пациент находился в стабильной глубокой радиографической частичной ремиссии. Общее уменьшение размеров новообразований составило 69 процентов. Результаты молекулярных, метаболических и гистологических исследований соответствовали полной ремиссии. Физическое состояние пациента расценивалось как отличное. PRAME-TCR-T-клетки определялись в периферической крови на уровне 30 процентов на 28 день, 10 процентов на 126 день и три процента на 189 день.

Описанный случай экспериментального лечения указывает на терапевтический потенциал аутологичных трансгенных PRAME-TCR-T-клеток при быстропрогрессирующей мультифокальной нефробластоме и свидетельствует в пользу систематического изучения антигенов с ограниченной по анатомическим локациям и периодам развития организма экспрессией, таких как PRAME. Долгосрочное наблюдение за пациентом продолжается.

Ранее американские исследователи сообщили об успешном получении Т-лимфоцитов с антигенспецифичными Т-клеточными рецепторами с помощью технологии редактирования генома CRISPR-Cas9 и их применении у 16 пациентов с метастатическими солидными опухолями (меланоме, колоректальном раке, раке молочной железы, яичника и легкого).