Пероральный препарат спас почти всех подопытных макак от летальной лихорадки Эбола

Американские исследователи сообщили об успехе доклинических испытаний противовирусного препарата обелдесивира при лихорадке Эбола у двух видов макак. Пероральный прием лекарства, начатый через 24 часа после нанесения летальной дозы вируса Заир на слизистую оболочку, защитил 80–100 процентов животных. Отчет о работе опубликован в журнале Science Advances.

Обелдесивир представляет собой пролекарство, которое при пероральном приеме конвертируется в GS-441524 — активную форму препарата ремдесивира, вводимого инъекционно. Этот аналог нуклеозидов обладает широким спектром ингибирующей активности в отношении РНК-зависимых РНК-полимераз РНК-содержащих вирусов, включая филовирусы (к которым относятся эболавирусы) и коронавирусы (для лечения ковида препарат сейчас проходит третью фазу клинических испытаний). В 2024 году было показано, что терапия обелдесивиром в дозе 100 миллиграмм на килограмм массы тела перорально, начатая через 24 часа после внутривенного заражения, защищает макак от смерти от вируса Судан (Orthoebolavirus sudanense, разновидность Эболавируса); также препарат обладает высокой активностью против разных филовирусов in vitro.

В рамках продолжения испытаний антифиловирусной активности обелдесивира на нечеловеческих приматах Томас Гайсберт (Thomas Geisbert) с коллегами по Техасскому университету и сотрудниками компании Gilead Sciences ввел через конъюнктиву летальную дозу (10 тысяч бляшкообразующих единиц) варианта Макона вируса Заир (Orthoebolavirus zairense, наиболее вирулентный вид Эболавируса) шести макам-крабоедам (Macaca fascicularis) и семи макакам-резусам (Macaca mulatta). Через 24 часа по пять животных каждого вида начали получать 100 миллиграмм на килограмм массы тела суспензии активного препарата перорально раз в сутки на протяжении 10 дней. Один крабоед и два резуса вошли в контрольные группы.

Через 6–8 дней после заражения у обезьян из контрольных групп появились явные клинические проявления геморрагической лихорадки, а также лимфоцитопения, тромбоцитопения, повышение уровней печеночных ферментов и С-реактивного белка; на 10 день все эти животные умерли. У макаков-крабоедов из основной группы также наблюдались лимфо- и тромбоцитопения, но они были временными. Четыре обезьяны были живы и здоровы на 35 день после заражения, у одной развились тяжелые неврологические нарушения и на 23 день ее подвергли эвтаназии (выживаемость 80 процентов). У макаков-резусов из основной группы лабораторные и клинические проявления были менее выраженными, и все они выздоровели к 35 дню (выживаемость 100 процентов).

Также при активном лечении наблюдалась отсрочка репликации вируса и снижение или отсутствие вирусной нагрузки. Нейтрализующие антитела к вирусу определялись не у всех животных, и их титр был низким, при этом связывающие антитела вырабатывались нормально. Также при назначении обелдесивира наблюдалось транзиторное повышение уровней Т- и NK-лимфоцитов и цитотоксических клеток (а не нейтрофилов и макрофагов, как в контрольной группе), уровень провоспалительных цитокинов был ниже, к 35 дню эти показатели пришли в норму.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что низкомолекулярный препарат обелдесивир для перорального приема задерживает репликацию эболавируса в организме, что способствует уменьшению воспалительного ответа и формированию приобретенного иммунитета. Такая форма постконтактной профилактики может оказаться особенно ценной в условиях сдерживания вспышки инфекции, поскольку пероральные препараты значительно проще доставлять, хранить, распределять и назначать, чем инъекционные.

В 2019 году были одобрены первая вакцина от лихорадки Эбола (варианта Заир) и первый биологический препарат для ее лечения, содержащий три типа антител. Экстренные испытания прививки от варианта Судан инициированы в ходе текущей ее вспышки в Уганде. Векторная вакцина от лихорадки Марбург успешно прошла первую фазу клинических испытаний.