Через них лептин подавляет аппетит
Американские ученые сообщили об открытии новой популяции нейронов-мишеней для гормона жировой ткани лептина. Ими оказались нейроны дугообразного ядра гипоталамуса, экспрессирующие базонуклин 2. Под воздействием лептина эти нейроны напрямую ингибируют AgRP-нейроны и тем самым подавляют аппетит у мышей. Исследование опубликовано в журнале Nature.
Вырабатываемый жировой тканью лептин поддерживает гомеостатический контроль массы жировой ткани путем регуляции потребления пищи и энергетического баланса. Это происходит за счет ингибирования AgRP-нейронов и нейронов, экспрессирующих нейропептид Y, а также активации нейронов, экспрессирующих гипоталамический проопиомеланокортин (POMC-нейроны). Все эти нейроны находятся в дугообразном ядре гипоталамуса.
В целом, две популяции нейронов — AgRP-нейроны и POMC-нейроны — антагонистически регулируют потребление пищи, опосредованное лептином. Однако функциональные эффекты и динамика процессов этих нейронов различаются в нескольких важных аспектах, и ряд данных указывает на существование других нейронных популяций, чувствительных к лептину, которые могут иметь решающее значение для управляемого лептином контроля потребления пищи и массы тела.
Исследователи под руководством Джеффри Фридмана (Jeffrey Friedman) из Рокфеллеровского университета провели систематическое профилирование транскриптомов нейронов дугообразного ядра гипоталамуса мышей с использованием одноядерного РНК-секвенирования. Выяснилось, что в одном из кластеров присутствуют ранее не описанные нейроны, экспрессирующие рецептор лептина. Ими оказались нейроны, экспрессирующие базонуклин 2 (BNC2-нейроны) — белок семейства базонуклин-цинковых пальцев, который участвует в регуляции сплайсинга мРНК, процессинга, транскрипции и играет важную роль в раннем эмбриональном развитии.
Для дальнейшего изучения динамики и функционирования BNC2-нейронов ученые вывели линию мышей с нокаутом гена BNC2. Эксперименты показали, что BNC2-нейроны реагируют на сенсорные сигналы, связанные с едой, в зависимости от опыта, и что потребление пищи еще больше активизирует эти нейроны. В эксперименте мышам, которые голодали в течение ночи, на две или десять минут давали пищу. После того как еду убирали, активность BNC2-нейронов быстро снижалась, и, напротив, она оставалась высокой при постоянном доступе к пищи.
Дальнейшие молекулярные исследования показали, что часть сенсорных сигналов, которые подавляют AgRP-нейроны и снижают аппетит после приема пищи, передаются BNC2-нейронами. Затем несколько опытов продемонстрировали, что лептин повышает активность BNC2-нейронов. Они, в свою очередь, напрямую ингибируют активность AgRP-нейронов, что приводит к подавлению аппетита.
Удаление рецепторов лептина в BNC2-нейронах вызывало чрезмерное повышение аппетита и приводило к ожирению у мышей. Подобные изменения наблюдались и при нокауте генов рецепторов лептина в AgRP-нейронах. Примечательно, что ученые также наблюдали улучшение толерантности к глюкозе и повышение чувствительности к инсулину у мышей после активации BNC2-нейронов.
Таким образом, ученые приходят к выводу, что популяция BNC2-нейронов в дугообразном ядре гипоталамуса непосредственно и быстро регулирует питание и энергетический баланс. Эти результаты добавляют новый важный компонент в нейронную цепь, ответственную за аппетит и его нарушения, и добавляют знаний о механизмах, с помощью которых лептин регулирует эту систему. Потенциально, фармакологическая активация этих нейронов может иметь терапевтическое значение для снижения веса.
Ранее мы рассказывали, что вкус и запах еды индуцирует фрагментацию митохондрий в печени через активацию POMC-нейронов.
Почему Нобелевскую премию за микроРНК не вручили 18 лет назад
За несколько дней до объявления первых Нобелевских лауреатов 2024 года журнал Nature составил портрет среднестатистического нобелиата, собрав данные за 123 года существования премии и обобщив биографии 646 ее получателей. Виктор Эмброс и Гэри Равкан вписываются в этот образ идеально: они оба немолоды и выросли в США, начали свою карьеру под руководством других нобелиатов и прождали своей премии почти 30 лет. Но есть одно обстоятельство, которое выделяет их судьбу из общего ряда: про их открытие однажды уже писали в Нобелевском пресс-релизе. Это было 18 лет назад, когда премию присудили другим людям. Рассказываем, как так получилось и почему Эмбросу и Равкану пришлось так долго ждать своей награды.