У сердечного органоида на МКС сдали митохондрии и снизилась сократимость

Американские исследователи создали автоматизированную систему с органоидами человеческого сердца на чипе и на месяц отправили ее на Международную космическую станцию (МКС), чтобы изучить действие микрогравитации на миокард. За время пребывания в космосе в биоинженерной ткани снизилась сила сокращений, появилась склонность к аритмиям, произошли клеточные повреждения, развилась митохондриальная дисфункция и повысилась активность генов, связанных с различными заболеваниями. Отчет о работе опубликован в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

С появлением МКС длительность миссий в космосе значительно увеличилась. Планы по отправке экспедиций на Марс подразумевают еще более продолжительное пребывание в условиях космического корабля. При этом здоровью космонавтов угрожают различные факторы, в первую очередь микрогравитация и космическое излучение (подробно о них рассказано в материале «Излучение и отвага»). Особые опасения вызывают изменения со стороны сердечно-сосудистой системы: в космосе быстро увеличивается объем желудочков сердца и замедляется венозный кровоток, быстрее разрушаются эритроциты, могут возникать аритмии.

У американских астронавтов, летавших на Луну, смертность от кардиологических заболеваний была вчетверо больше, чем у их коллег, не выходивших за пределы околоземной орбиты. Исследование однояйцевых близнецов Келли показало, что у того, кто пробыл в космосе 340 дней, значительно снизилась фракция выброса сердца и увеличилась толщина стенок сонной артерии по сравнению с находившимся на Земле (об этом можно почитать в материале «Эксперимент близнецов»). При этом о механизмах подобных изменений информации недостаточно.

Чтобы получить новые данные об этом, Ким Ток Хо (Deok-Ho Kim) из Университета Джонса Хопкинса с коллегами создал трехмерный сердечный органоид. В качестве гибридного каркаса использовали восстановленный оксид графена и очищенный от клеток внеклеточный матрикс миокарда, обеспечивающие оптимальные электропроводящие и биохимические свойства. Его заселили кардиомиоцитами, полученными из человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Шесть образцов полученной таким образом ткани поместили в единый резервуар, оснащенный магнитными датчиками и электроникой для автоматизированной регистрации силы, частоты и регулярности сокращений. Его отправили на 30 дней на МКС с миссией CRS-20, а другое полностью аналогичное устройство осталось на Земле. По прибытии орган-на-чипе наблюдали в течение девятидневного восстановительного периода и выполняли структурный и транскриптомный анализ, а также моделирование in silico.

Выяснилось, что уже к 12 дню пребывания на орбите сила сокращений миокардиального органоида значительно снижалась. Это снижение по сравнению с исходным уровнем и земным органоидом сохранялось до девятого дня после возвращения. Также в космосе регистрировалась значительная нерегулярность сокращений, соответствующая аритмической активности, однако после прибытия она проходила.

Ультраструктурный анализ тканей с помощью трансмиссивной электронной микроскопии показал, что в побывавших на МКС органоидах существенно уменьшены длина саркомеров и толщина Z-линий. Они не восстанавливались за девять дней нахождения при нормальной гравитации, что может объяснить стойкое снижение силы сокращений мышцы. Также в экспериментальных образцах наблюдались фрагментация и набухание митохондрий, а также паракристаллические включения в них, компартментализация, распрямление и концентричность крист.

Секвенирование РНК, анализ и картирование дифференциальной экспрессии генов методом главных компонент выявили в космических образцах подавление сигнальных путей, связанных с током ионов кальция, гипертрофией миокарда, формированием мышц, кардиогенезом и митохондириальной функцией (PPAR и метаболизмом жирных кислот), а активацию — связанных с нарушениями обмена глюкозы, дилатационной кардиомиопатией, сердечной недостаточностью и воспалением. Транскриптомный анализ показал в них существенное снижение экспрессии генов, отвечающих за сократимость, функции ионных каналов и митохондрий, а повышенное — связанных с окислительным стрессом и воспалением. Компьютерное моделирование указало на то, что выявленные модификации сигнальных путей во время космического полета с большой вероятностью происходят за счет взаимосвязанных друг с другом процессов образования активных форм кислорода, окислительного стресса и митохондриальной дисфункции.

Полученные результаты говорят о том, что биоинженерное трехмерное моделирование адекватно воспроизводит нежелательные эффекты космического полета на миокард. У них оказалось много общего с процессами естественного биологического старения, но значительно ускоренными, что открывает дополнительный потенциал и для изучения возрастных изменений, отметили авторы работы.

О том, какие биомедицинские опыты ставят с участием космонавтов на МКС, можно почитать в материале «Эксперименты на людях», а про то, что ученые предпринимают для сохранения психического здоровья в космосе, — в статье «Не сойти с ума на Марсе».