Тетрагидроканнабинол омолодил мозг и жировую ткань мышей путем модуляции mTOR

Немецкие и израильские исследователи провели эксперименты на мышах и выяснили, что длительный прием низких доз Δ⁹-терагидроканнабинола (ТГК) оптимизирует метаболические процессы в мозге и периферических тканях, связанные с процессами старения, путем двоякого модулирования функций одного из центральных регуляторов клеточных процессов mTOR и последующих изменений метаболома. Отчет о работе опубликован в журнале ACS Pharmacology & Translation Science.

ТГК представляет собой основное психоактивное соединение конопли (Cannabis indica, Cannabis sativa), в организме человека он действует преимущественно на каннабиноидные CB₁-рецепторы. В 2017 году Андреас Циммер (Andreas Zimmer) из Боннского университета в коллегами из Германии и Израиля показал, что длительное назначение небольших непсихоактивных доз ТГК обращает вспять возрастное снижение когнитивных функций у пожилых мышей. Это сопровождалось опосредованными стимуляцией CB₁-рецепторов ростом экспрессии белковых биомаркеров синапсов и повышением плотности дендритных шипиков в гиппокампе, что свидетельствует об увеличении нейропластичности. Молекулярные механизмы подобного эффекта тогда изучены не были.

Чтобы разобраться в них, немецко-израильская группа Циммера с помощью осмотических подкожных помп вводила 4- и 18-месячным самцам мышей линии C57BL/6 три миллиграмма ТГК на килограмм массы тела в день или плацебо на протяжении 28 дней. Анализы проводили через 14, 28 и 42 дня после начала введения. На массу тела, уровень приема пищи, физическую активность и циркадианный ритм животных назначение препарата не влияло. В первую очередь исследователей интересовало потенциальное влияние ТГК на мишень рапамицина млекопитающих (mTOR) — протеинкиназу, регулирующую различные внутриклеточные процессы, в первую очередь рост и метаболизм. Подавление ее активности замедляет процессы клеточного старения, однако в мозге может снижать синаптогенез, что негативно сказывается на когнитивных функциях.

Выяснилось, что введение активного препарата не влияет на уровень mTOR в коре мозга (F_1,41 = 0,489; p = 0,489) и зависимость эффекта лечения от времени (F_2,41 = 0,491; p = 0,615). Однако уровень ее фосфорилирования, то есть активность, временно (к 14 дню) значительно повышался (зависимость эффекта лечения от времени F_2,39 = 7,302; p = 0,002), а к 28 дню практически не отличался от контрольной группы. Исследование на дополнительной группе животных показало, что на 14 день росла активность mTOR и в гиппокампе — на 47,3 процента (p = 0,019). При этом экспрессия синаптических маркерных белков синаптофизина и PSD-95 на 14 день значимо не отличалась от исходного уровня, а к 28 дню существенно повышалась — на 40,2 (p = 0,0345) и 42,2 (p = 0,0231) процента соответственно. Кроме того, на 14 день в гиппокампе наблюдалось значительное увеличение уровня 109 из 494 проанализированных метаболитов, преимущественно связанных с обменом углеводов и продукцией энергии: гликолизом, пентозофосфатным путем, циклом трикарбоновых кислот и окислительным фосфорилированием. К 28 дню этот эффект практически нивелировался.

Анализ метаболома плазмы крови показал, что он также изменяется неравномерно со временем — уровни различных метаболитов существенно возрастали на 14 день и медленно снижались к 28 и 42 дню. Наиболее выраженный рост демонстрировали липиды: амиды жирных кислот (p = 0,0322), фосфатидилэтаноламины (p = 0,0038), фосфатидилинозитолы (p = 0,0168), диацилглицерины (p = 0,0062) и керамиды (p = 0,0287), а также ксантин/иозинсодержащие пуриновые метаболиты (p = 0,0195). К 28 дню значимое повышение было лишь у полиненасыщенных жирных кислот (p = 0,0012) и некоторых ацилкарнитинов (p меньше 0,0001). В это же время метаболизм аминокислот в целом снижался, особенно выраженное дозозависимое снижение наблюдалось у их N-ацетилированных производных (p меньше 0,0001). К 42 дню в основной группе были значимо снижены уровни аланина и аспартата (p = 0,0284), а также метаболитов фосфолипидов (p = 0,0430). Что интересно, метаболомные эффекты ТГК зачастую были противоположными у 4- и 18-месячных мышей — если у одних уровень метаболита снижался, то у других повышался. Единственным общим эффектом был рост концентрации полиненасыщенных жирных кислот.

Еще одним эффектом хронического воздействия ТГК было стойкое, не зависящее от времени (p = 0,53) снижение активности mTOR в висцеральной жировой ткани (F_1,34 = 15,64; p = 0,0004), достигающее значимого уровня к 28 дню. Изменения метаболома в ней были практически противоположными происходящим в мозге: на 14 день их не происходило, на 28 день значимо снижались только уровни фенилаланина, полиаминов и оротата, зато к 42 дню наблюдалось снижение уровня 3,1 и повышение — 10,3 процента метаболитов аминокислот; соответственно 10,3 и 34,5 процента — углеводов и 20,2 и 6,5 процента — липидов. Также после отмены препарата существенно усиливались продукция энергии (снижался уровень гликогена и повышался — метаболитов пентозы) и липидный обмен. Существенных изменений плотности CB₁-рецепторов в коре мозга, гиппокампе и жировой ткани выявлено не было.

Таким образом, длительное назначение низких доз ТГК сначала повышает активность mTOR, энергообмен и синтез синаптических белков в мозге, а затем снижает активность mTOR и метаболических процессов на периферии. Подобный двоякий эффект может стать основой для разработки методов противодействия старению и улучшения когнитивных функций, заключают авторы работы.

Ранее было неоднократно показано, что фармакологическое блокирование mTOR различными режимами приема рапамицина (сиролимуса) подавляет клеточное старение продлевает жизнь млекопитающих, правда, не без побочных эффектов. Также значительно продлить жизнь мышам с искусственно ускоренным старением удавалось, сильно снизив концентрацию кислорода во вдыхаемом ими воздухе.