Ингибирование гистондеацетилазы 3 улучшило реконсолидацию памяти у старых мышей

Ученые из США в экспериментах на мышах показали, что фермент гистондеацетилаза 3 участвует в реконсолидации памяти. Когда ученые блокировали работу этого фермента после тестов на обновление воспоминаний, старые мыши лучше помнили новую информацию на следующий день. В то же время у молодых мышей ингибирование гистондеатилазы 3 не повлияло на обновление воспоминания, но ухудшило память об исходной информации. Исследователи пришли к выводу, что исходная и обновленная информация могут конкурировать между собой, а гистондеацетилаза 3 управляет тем, какое воспоминание будет более выражено. Результаты опубликованы в Frontiers in Molecular Neuroscience.

Воспоминания не хранятся в неизменном виде — для того, чтобы животное могло обучаться, а его поведение было гибким, память все время обновляется. Это обновление возможно благодаря реконсолидации, то есть дестабилизации и перезаписыванию существующих воспоминаний. С возрастом нарушается как формирование памяти (консолидация), так и ее обновление (реконсолидация). Известно, что в консолидации памяти задействованы эпигенетические механизмы. Так, важную роль в формировании памяти играют ацетилирование гистонов и деацетилирование гистонов, которые происходят под действием двух классов ферментов — гистонацетилаз и гистондеацетилаз. Фермент гистондеацетилаза 3 (HDAC3), согласно предыдущим исследованиям, ухудшает консолидацию памяти, а его ингибирование улучшает ее. Однако неясно, участвует ли HDAC3 также в реконсолидации и в ее возрастном нарушении.

Джанин Квэпис (Janine Kwapis) и ее коллеги из Пенсильванского университета провели эксперименты с молодыми и старыми мышами, чтобы выяснить, как HDAC3 влияет на обновление памяти. Ученые использовали собственную недавно разработанную парадигму обновленной пространственной памяти. Сначала животных в течение недели приучали к экспериментальной арене, а затем в эту арену — в положения А1 и А2 — помещали два одинаковых предмета (стаканы с цементом) и позволяли мышам в течение 10 минут их исследовать. Затем спустя сутки проводили сеанс обновления памяти, в которым один из стаканов перемещали в новое место А3 и позволяли мышам изучать предметы в течение пяти минут (ожидалось, что мыши будут исследовать стакан в новом месте больше времени). Сразу после сеанса обновления части мышей вводили подкожно ингибитор HDAC3 — вещество RGFP966 (в дозировке 10 миллиграмм на килограмм массы тела), либо просто носитель — для контроля. Ингибитор должен был действовать в течение четырех часов — время его действия совпадало с шестичасовым окном реконсолидации. Спустя еще 24 часа грызуны проходили финальный тест: на арене теперь было четыре стакана — два в исходных местах (А1 и А2), один в обновленном месте (А3) и еще один — в новом (А4). Ученые оценивали консолидацию и реконсолидацию памяти, измеряя время, которое мыши тратили на изучение каждого объекта.

Сначала исследователи тестировали пожилых самцов мышей в возрасте 18–20 месяцев. Ранее ученые показали, что в этом тесте старые мыши хуже помнят обновленную информацию, даже если исходная память не повреждена. Обучение со стаканами в местах А1 и А2 провели трижды — с интервалом в 24 часа между каждым сеансом. Введение ингибитора HDAC3 после сеанса обновления не повлияло на исходную память мышей: грызуны из экспериментальной и контрольной группы лучше помнили стакан А1, чем стакан А2 (по всей видимости потому, что интервал между обучение и тестированием для положения А2 составил 48 часов вместо 24. Однако только мыши, которым вводили ингибитор, помнили обновленную информацию о положении А3 и предпочитали исследовать положение А4. Таким образом, блокирование HDAC3 устранило возрастные нарушения реконсолидации.

Далее исследователи провели тот же тест с молодыми трехмесячными самцами. В этом случае исследователи провели только один сеанс обучения, и спустя 24 часа уже переставили стакан в положение А3. Поскольку молодые мыши хорошо запоминают как исходную, так и обновленную информацию, ученые предполагали, что введение ингибитора не повлияет на их память. Однако мыши, которым вводили ингибитор, хуже помнили исходную информацию: они исследовали положение А2 дольше, чем контрольные мыши. Обновленную информацию мыши из обеих групп помнили хорошо — положение А4 они исследовали дольше, чем положение А3. То есть блокирование HDAC3 нарушало исходную память у молодых мышей и никак не влияло на обновленную память. Также ученые обнаружили, что молодые мыши, которым вводили ингибитор, в целом дольше исследовали объекты во время теста по сравнению с контрольными мышами (у пожилых такого не наблюдалось). Это, вероятно, тоже было связано с тем, что исходная память молодых грызунов была ослаблена препаратом.

Ученые предположили, что исходная и обновленная информация конкурируют между собой. И в то время, как у пожилых мышей ингибирование HDAC3 приводит к восстановлению слабой обновленной памяти, у молодых мышей блокирование работы фермента усиливает и стабилизирует обновленные воспоминания за счет первоначальных. Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи попробовали ингибировать HDAC3 после слабого «подпорогового» обновления памяти. Для этого они сократили сеанс обновления памяти с пяти минут до одной. Такое слабое обновление памяти должно было ослабить или вовсе нарушить реконсолидацию. После сеанса половине мышей снова вводили ингибитор. В этот раз во время финального теста все мыши демонстрировали сохранную память об исходных положениях А1 и А2, но обновленную память о положении А3 демонстрировали только те грызуны, которым вводили ингибитор. Эти мыши изучали стакан в положении А4 дольше, чем во всех остальных положениях.

Таким образом, ингибирование гистодеацетилазы 3 улучшало обновление памяти у пожилых самцов мышей, но ухудшало исходную память у молодых грызунов. Улучшенное обновления памяти у молодых мышей наблюдалось лишь в том случае, когда сеанс обновления был очень коротким. Авторы заключили, что во время реконсолидации памяти действительно имеет место конкуренция между исходной и обновленной информацией — и HDAC3 влияет на то, какая информация будет выражена в итоге. По словам ученых, это может осуществляться двумя способами. Во-первых, обновление памяти может происходить за счет включения новых нейронов в нейронный ансамбль, поддерживающий исходное воспоминание. В этом случае ингибирование HDAC3, вероятно, позволяет включать больше новых клеток в этот ансамбль. Согласно другой версии, исходную и обновленную память могут поддерживать одни и те же нейроны путем изменения синаптических связей. Будущие исследования смогут проверить обе эти гипотезы.

Ранее ученые обнаружили, что активация нейронов гиппокампа, образовавшихся уже во взрослом возрасте, может восстанавливать память у мышей, моделирующих болезнь Альцгеймера.