Дофамин и его предшественник леводопа усилили деградацию бета-амилоида в префронтальной коре мышей

Японские нейробиологи обнаружили, что дофамин и его предшественник леводопа индуцируют деградацию бета-амилоида в мозге мышей. Стимуляция дофаминергических нейронов вентральной области покрышки грызунов приводила к увеличению активности фермента неприлизина, который участвует в разрушении бета-амилоида, и снижала уровни бета-амилоида в передних областях коры. Лечение мышей леводопой также приводило к снижению уровней бета-амилоида в коре головного мозга и к улучшению памяти в возрасте 18 месяцев — по сравнению с мышами, получавшими плацебо. Исследование опубликовано в Science Signaling.

Один из симптомов болезни Альцгеймера (БА) — патологическое накопление бета-амилоида в мозге. Фермент неприлизин разрушает бета-амилоид, но его экспрессия и активность снижается с возрастом. У мышей, лишенных гена неприлизина, уровень бета-амилоида в мозге примерно вдвое выше, чем у мышей дикого типа. Нарушение активности этого фермента также связано с высокими уровнями бета-амилоида в синапсах — это приводит к аномальной нейропластичности и нарушению обучения и памяти еще до образования амилоидных бляшек. И, напротив, стимуляция экспрессии неприлизина в нейронах мышей, моделирующих БА, снижает уровни бета-амилоида в мозге и восстанавливает нарушенную память.

Ранее Такаоми Сайдо (Takaomi Saido) с коллегами из Института исследований мозга RIKEN показали, что нейропептид соматостатин, синтезируемый нейронами гипоталамуса, усиливает активность неприлизина. В новом исследовании команда Сайдо решила поискать новые регуляторы этого фермента — и начали с других гормонов и нейромедиаторов гипоталамуса. Эксперименты in vitro на совместно культивируемых нейронах коры/гиппокампа и базальных ганглиях мышей показали, что только дофамин повышает активность неприлизина в нейронах. При этом данный эффект не наблюдался, когда нейроны коры/гиппокампа или базальных ганглиев культивировали по отдельности.

Далее исследователи выяснили, что только агонисты D2-подобных дофаминовых рецепторов (но не D1-подобных) модулируют активность неприлизина. После обработки совместно культивируемых мышиных нейронов дофамином уровни бета-амилоидов Aβ40 и Aβ42 (последний считается основным патогеном при БА) в среде снижались. Обработка дофамином совместно культивируемых нейронов мышей с нокаутом генанеприлизина не вызывала такого эффекта. Таким образом, дофамин, по всей видимости, снижал уровни бета-амилоидов, повышая активность неприлизина.

Далее ученые экспрессировали в дофаминергических нейронах вентральной области покрышки (VTA) мышей дизайнерские рецепторы и хемогенетически стимулировали их, чтобы повысить уровень дофамина в мозге грызунов. Хроническая активация этих нейронов приводила к повышению уровней неприлизина в передних областях коры головного мозга и к снижению уровней Aβ40 и Aβ42 (в задних областях коры и в гиппокампе снижения не наблюдалось). У мышей с нокаутом гена неприлизина хемогенетическая активация нейронов не вызывала такого эффекта, хотя уровни метаболитов, связанных с дофамином, в передних областях коры их мозга увеличивались так же, как и у мышей без нокаута.

Следующим шагом ученых стало применение леводопы — предшественника дофамина, который используется для терапии болезни Паркинсона. Ученые внутрибрюшинно вводили самцам мышей леводопу (в концентрации 12 миллиграммов на килограмм массы тела) вместе с бенсеразидом (три миллиграмма на килограмм) — вещество, которое позволяет леводопе эффективно достигать мозга. В течение трех дней ученые сделали грызунам пять инъекций, после чего в передних областях коры мозга мышей снизился уровень Aβ42 по сравнению с контрольными мышами, которым вводили плацебо.

Далее исследователи имплантировали мышам гранулы, из которых леводопа высвобождалась непрерывно на протяжении трех месяцев в концентрации 10 миллиграммов на килограмм массы тела в день. Длительное введение леводопы повышало уровни дофамина и неприлизина и снижало уровни бета-амилоида как в передних, так и в задних областях коры (но не в гиппокампе). Также после продолжительного лечения леводопой память 18-месячных мышей была лучше, чем у контрольных мышей того же возраста. Спустя две недели без терапии улучшения памяти не наблюдалось, а уровни дофамина снижались до уровней, наблюдаемых у контрольных грызунов. Однако трехмесячное лечение леводопой мышей APPNL-F, моделирующих болезнь Альцгеймера, приводило к улучшению памяти в возрасте 18 месяцев даже спустя две недели после прекращения лечения. Дополнительно ученые показали, что у мышей в возрасте 15 месяцев снижается уровень эндогенного дофамина в передних областях коры по сравнению с пятимесячными мышами, и сильнее всего этот эффект проявляется у мышей APPNL-F.

Авторы пришли к выводу, что дофамин регулирует экспрессию неприлизина и накопление бета-амилоида в основном в передних областях коры головного мозга мышей. А дофаминергический нейронный контур VTA-PFC может быть потенциальной терапевтической мишенью, особенно на доклинических стадиях БА. В то же время применение леводопы у пациентов с БА должно быть тщательно разработано, чтобы свести к минимуму побочные эффекты, возникающие при длительном применении препарата, Исследователи также отметили, что регуляция неприлизина в гиппокампе, по всей видимости, не зависит от дофамина (но, как показало раннее исследование, зависит от соматостатина). В будущем будет важно исследовать, могут ли комбинированные фармакологические подходы, нацеленные одновременно на кору головного мозга и гиппокамп, усиливать опосредованную неприлизином деградацию бета-амилоида.

Ранее исследователи обнаружили, что риск болезни Альцгеймера ниже на 18 процентов у пациентов, использующих ингибиторы фосфодиэстеразы пятого типа (виагру).