Восемь белков плазмы крови предсказали болезнь Паркинсона за семь лет до появления симптомов

Коллаборация британских и немецких ученых провела системный анализ протеомики пациентов с болезнью Паркинсона и выяснила, что экспрессия восьми белков плазмы крови может предсказывать развитие заболевания за семь лет до появления первых симптомов. В исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, предсказание оказалось верным для 79 процентов испытуемых.

Болезнь Паркинсона характеризуется прогрессирующими симптомами нарушения двигательной функции, которые вызваны агрегацией альфа-синуклеина преимущественно в дофаминергических клетках, что приводит к образованию телец Леви. Неудача в разработке стратегий нейропротекции для предотвращения прогрессирования заболевания частично обусловлена клинической гетерогенностью заболевания (оно имеет несколько фенотипов) и отсутствием объективных показателей биомаркеров.

Недавно появившиеся методы амплификации альфа-синуклеина могут показывать патологию альфа-синуклеина in vivo и способствовать стратификации риска, но пока этот метод не нашел широкого применения. Единственный сывороточный биомаркер — аксональный маркер легкой цепи нейрофиламента — коррелирует с прогрессированием двигательного и когнитивного расстройства при болезни Паркинсона, но обладает низкой специфичностью. При этом все больше данных показывают наличие патологии периферической нервной системы при болезни Паркинсона, что повышает вероятность поиска источника менее инвазивных биомаркеров, например, в крови.

Ученые под руководством Дженни Хельквист (Jenny Hällqvist) из Университетского колледжа Лондона и Майкла Бартла (Michael Bartl) из Геттингенского университета провели протеомный анализ плазмы, в которой отсутствовали основные белки крови, с использованием двухмерного поточного жидкостного хроматографического разделения на десять фракций и масс-спектрометрического анализа. В ходе этого анализа было идентифицировано 1238 белков, при этом идентификация была ограничена по меньшей мере одним пептидом на белок и по меньшей мере двумя фрагментами на пептид. После исключения белков с менее чем двумя уникальными пептидами или с идентификационным показателем ниже установленного порога, осталось 895 белков. Из этих белков 47 экспрессировались на разном уровне в группах пациентов с болезнью Паркинсона (99 человек), пациентов с ранними двигательными нарушениями (72 человека) и здоровых участников (36 человек).

Дальнейший целевой протеомный анализ показал, что экспрессия 23 белков значительно отличается между группами. Наибольшие показатели обогащения были выявлены в сигнальных путях ответа острой фазы, системе свертывания крови, системе комплемента, активации ядерных LXR/RXR-рецепторов и FXR/RXR-рецепторов и активации сигналов глюкокортикоидным рецепторам. Все эти пути участвуют в воспалительных реакциях.

Метод главных компонент и машинное обучение показали, что основные различия между тремя группами определяла экспрессия восьми белков плазмы крови — это предшественник гранулина, маннансвязывающая лектин-серин-пептидазы-2, шаперон BiP эндоплазматического ретикулума, простаглаиндин-H2-D-изомеразы, молекула межклеточной адгезии 1 (CD54), компонент C3 комплемента, ингибитор сигнального пути Диккопфа 3 и ингибитор С1-протеазы плазмы.

Затем ученые исследовали, можно ли использовать наблюдаемую экспрессию белков для построения регрессионной модели, способной предсказать принадлежность участников к группе пациентов или здоровых участников. Уровни экспрессии этих белков предсказывали принадлежность к группе с вероятностью от 70 до 90 процентов. После этого дополнительная разработка алгоритма машинного обучения привела к тому, что модель смогла классифицировать всех пациентов с болезнью Паркинсона и 79 процентов участников группы с ранними двигательными нарушениями за семь лет до начала основных симптомов заболевания. Кроме того, многие из отобранных восьми белков коррелировали с тяжестью симптомов.

Помимо прямого клинического применения разработанной модели машинного обучения она также пригодится для фундаментальных исследований патогенеза болезни Паркинсона. Однако необходима валидация модели на большой выборке, чтобы результаты ее работы можно было признать достаточно точными.

Недавно мы рассказывали о другой возможной причине развития болезни Паркинсона — это оказалась бактерия Clostridium tetani, возбудитель столбняка. Механизм связи пока неясен, но прививка от столбняка значительно снижает частоту и тяжесть заболевания.