Риск развития новых опухолей после CAR-T-терапии назвали небольшим

Американские исследователи проанализировали данные более 700 пациентов, получивших лечение CAR-T-лимфоцитами, и пришли к выводу, что риск развития новых опухолей, в том числе непосредственно связанных с терапией, у них невелик. Отчет о работе опубликован в The New England Journal of Medicine.

Технология Т-лейкоцитов с химерным антигенным рецептором (CAR-T-лимфоциты) стала прорывом в лечении некоторых онкологических заболеваний, позволяя в экспериментах добиться полного излечения многих пациентов (подробно об этой технологии мы рассказали в материале «Химера против рака»). До клинического использования пока дошли только шесть CAR-T-препаратов, все они направлены против антигенов CD19 или BCMA и предназначены для терапии В-клеточных новообразований (лейкозов и лимфом). Несмотря на значительные успехи, существуют опасения, касающиеся долгосрочной безопасности подобного метода лечения. Так, в ноябре 2023 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) сообщило, что собирает информацию о случаях Т-клеточных лимфом, развившихся de novo после применения коммерческих CAR-T-препаратов, чтобы дать дополнительную оценку их безопасности. В силу небольшого числа сообщений о подобных случаях оценить реальный риск по ним сложно.

Чтобы получить более детальную информацию по этому вопросу, сотрудники Стэнфордского университета под руководством Эша Ализаде (Ash Alizadeh) и Дэвида Миклоса (David Miklos) провели ревизию исходов всех случаев CAR-T-терапии, проведенной в университетском медцентре с 4 февраля 2016 по 15 января 2024 года. За этот период 724 пациента получили 791 инфузию терапевтических Т-клеток. В 96,6 процента случаев это были CAR-T, в остальных — цитокин-индуцированные Т-киллеры, цитотоксические Т-лимфоциты и Т-клетки с улучшенной аффинностью рецепторов к специфическим пептидам.

За медианный период наблюдения 15 месяцев были идентифицированы 25 новых опухолей. 14 из них были гематологическими, причем 13 из них были связаны с миелодиспластическим синдромом или острым миелоидным лейкозом и лишь одна оказалась Т-клеточной лимфомой. Остальные 11 новообразований были солидными и включали четыре меланомы, две карциномы простаты, две карциномы протоков молочной железы, по одной аденокарциноме эндометрия и легких, а также одну метастатическую мезотелиому. Кумулятивная встречаемость новых гематологических новообразований за три года составила 6,5 процента.

Единственная Т-клеточная лимфома была зарегистрирована у 59-летней пациентки, которая получила CD19-CAR-T-лимфоциты (аксикабтаген цилолейцел, акси-цел) по поводу IV стадии устойчивой к терапии диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, положительной на вирус Эпштейна — Барр (EBV). Отмечается, что женщина страдала псориазом и эозинофильным фасциитом, по поводу которых получала разнообразные иммунотропные препараты в течение трех лет. Новую опухоль выявили на 54 день после лечения акси-целом, и уже через восемь дней изначально ослабленная пациентка скончалась.

Ее биообразцы, в том числе биоптаты костного мозга и обеих опухолей на разных стадиях заболевания, проанализировали разнообразными цитологическими, молекулярными и генетическими методами. Выяснилось, что В- и Т-клеточные лимфомы женщины обладают различными иммунофенотипами и геномными профилями, но обе положительны на EBV и связаны с мутациями генов NMT3A и TET2 в кроветворных стволовых клетках. Признаков онкогенной интеграции векторного лентивируса, с помощью которого получали CAR-T-лимфоциты, обнаружить не удалось. На основании этого исследователи сделали вывод, что в основе развития обеих опухолей лежит линейное накопление мутантных гемопоэтических клонов (делеция TET2 → мутация DNMT3A R882C → мутация TET2 L1212fs*15) и активация EBV в условиях иммуносупрессии; вклад CAR-T-терапии маловероятен.

Учитывая, что применение CAR-T-лимфоцитов позволяет добиться излечения не менее половины пациентов, которым не помогли множественные сеансы химиотерапии, риск развития новых опухолей на его фоне невелик и далеко не всегда связан с технологией получения терапевтических клеток, заключают авторы работы.

Ранее другая американская научная группа провела скрининг Т-клеточных злокачественных новообразований и обнаружила в них природную мутацию, которая позволила значительно повысить эффективность CAR-Т-лимфоцитов без канцерогенного эффекта, по меньшей мере в экспериментах на мышах.