Бег в колесе снизил симптомы ПТСР у мышей

Исследователи из Канады вызвали у мышей симптомы ПТСР, а затем позволили грызунам бегать в колесе в течение четырех недель — в результате симптомы снизились. Тренировки усилили нейрогенез в гиппокампе, что привело к встраиванию в гиппокампальные цепи новых нейронов и забыванию травматичных воспоминаний. Такой же (но более слабый) эффект ученые наблюдали, когда управляли нейрогенезом с помощью, например, оптогенетической стимуляции. Результаты опубликованы в Molecular Psychiatry.

Формирование новых воспоминаний зависит от образования новых нейронов в зубчатой фасции гиппокампа, которые интегрируются в гиппокампальные цепи. В то же время, постоянное ремоделирование цепей гиппокампа может перезаписывать существующие воспоминания и затруднять доступ к ним — то есть способствовать забыванию. Ранние исследования показали, что искусственное усиление нейрогенеза у грызунов после обучения приводит к потере воспоминаний, зависящих от гиппокампа. Если это распространяется и на травматичные воспоминания, тогда стимуляция нейрогенеза могла бы облегчить симптомы ПТСР.

Ученые из Университета Торонто под руководством Пола Франклэнда (Paul Frankland) решили выяснить, поможет ли стимуляция нейрогенеза мышам забыть о травматичном опыте. Чтобы вызвать у мышей симптомы ПТСР, исследователи использовали парадигму двойной травмы. Сначала грызунов помещали в экспериментальную арену, разделенную на два отсека — светлый и темный. Отсеки были разделены дверцей. Мышь сажали в светлый отсек, а спустя некоторое время открывали дверцу. Когда мышь оказывалась в темном отсеке, по полу пускали ток силой три миллиампера. На третий день мышь снова сажали в светлый отсек той же арены, открывали дверцу и измеряли задержку (то есть время, которое пройдет до того, как мышь зайдет в темный отсек). На четвертый день удар током повторяли: часть мышей получала разряд силой один миллиампер, а часть — три миллиампера. На пятый день мышь снова тестировали в той же арене, измеряя время задержки, а на шестой — в похожей арене, но не идентичной. Эта проверка была нужна затем, чтобы выяснить, будут ли негативные воспоминания об ударе током распространяться на аналогичные контексты.

После первого удара током мыши, повторно оказавшиеся в экспериментальной арене, не заходили в темный отсек примерно 300 секунд. Повторный удар током силой в один миллиампер незначительно увеличивал время задержки как в идентичном, так и в похожем контексте. Если же во второй раз мышь получала разряд силой три миллиампера, задержка значительно увеличивалась — до 800 секунд в том же контексте и до 600 секунд в похожем. Аналогичное поведение грызунов наблюдалось и в том случае, когда тестирование проводили спустя месяц после первого удара током — независимо от того, когда был произведен повторный удар — на 2 или на 29 день.

Чтобы проверить, как быстро забывается негативный опыт, ученые в течение еще пяти дней помещали мышей в ту же арену, но больше не били током. Со временем мыши становились менее тревожными и быстрее заходили в темный отсек, однако те грызуны, которые получили повторный удар током большой силы, боялись дольше, чем те, кто получил слабый повторный разряд. Когда животных вновь ударили слабым током, страх вернулся — но только к тем мышам, которых дважды били током силой три миллиампера. Тревожность грызунов проявлялась и в «открытом поле» (большая пустая арена, которую используют для оценки уровня тревожности и исследовательского поведения): мыши, пережившие травматичный опыт, мало перемещались по арене и редко выходили в центр.

Поскольку известно, что физические упражнения усиливают нейрогенез и вызывают забывание пространственных и контекстуальных воспоминаний, зависимых от гиппокампа, исследователи решили проверить, помогут ли мышам тренировки забыть травматичный опыт. Для этого в клетки мышам, которые в течение двух дней получили два удара током, на четыре недели поставили беговое колесо. Другая группа мышей была контрольной и в течение того же времени просто сидела в клетках. Месяц спустя мыши из группы тренировок демонстрировали гораздо меньшую тревожность и страх по сравнению с контрольными мышами, а за пять дней пребывания в той же арене без ударов током и вовсе перестали бояться. Страх контрольных мышей тоже снизился за пять дней, однако после повторного разряда он возвращался. Аналогичное поведение наблюдалось и в группах мышей, которые сначала тренировались (или не тренировались), а затем — на 29 день — получали повторный удар током. Но даже в этом случае мыши, бегающие на колесе, демонстрировали гораздо меньше страха и тревоги — то есть физические упражнения снизили симптомы ПТСР.

Однако физические упражнения вызывают разные физиологические изменения, помимо стимуляции нейрогенеза, поэтому неясно, как именно они облегчают симптомы ПТСР. Чтобы дополнительно исследовать, как на эти симптомы влияет нейрогенез, исследователи манипулировали им целенаправленно. В одном случае они оптогенетически стимулировали клетки-предшественники нейронов, а во втором вызвали у мышей делецию семафорина 5А в этих клетках. Первый подход ускорял созревание клеток-предшественников и их интеграцию в цепи гиппокампа, а второй увеличивал длину дендритов и плотность дентритных шипиков новых нейронов, что тоже усиливало их интеграцию в гиппокампальные цепи. Оба вмешательства снижали уровень тревоги у мышей после парадигмы двойной травмы, однако работали хуже, чем физические упражнения. Грызуны не так сильно боялись входить в темный отсек арены, однако проявляли тревожность в открытом поле.

Раннее исследование показало, что интенсивные непродолжительные аэробные нагрузки облегчают лечение ПТСР и у людей. Авторы этой работы предположили, что физические упражнения могут сильнее влиять на симптомы ПТСР, чем направленная модуляция нейрогенеза, поскольку они вызывают изменения и вне гиппокампа. Другое их объяснение заключалось в том, что их вмешательства ограничивались нейронами только дорсального гиппокампа, в то время как нейрогенез в вентральном гиппокампе шел в обычном темпе. Также они отметили, что будущие исследования могут быть нацелены на другие механизмы забывания, чтобы отыскать дополнительные подходы к ослаблению дезадаптивных воспоминаний при ПТСР и других расстройствах.

Подробнее о ПТСР и его отличиях от тревожности можно послушать в нашем редакционном подкасте.