Мыши заразились болезнью Альцгеймера после трансплантации мутантных клеток костного мозга

Биологи из Канады показали, что болезнь Альцгеймера может передаваться здоровым мышам во время трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, полученных от мутантных мышей, моделирующих наследственную болезнь Альцгеймера. У мышей, перенесших трансплантацию, симптомы болезни Альцгеймера развивались быстрее, чем у мутантных. Это первое доказательство ятрогенной передачи болезни Альцгеймера во время трансплантации клеток костного мозга. Ранее описанные случаи ятрогенной передачи болезни Альцгеймера касались пациентов, которых в детстве лечили гормоном роста из гипофиза умерших людей. Статья опубликована в Stem Cell Reports.

Болезнь Альцгеймера (БА) бывает двух видов — спорадическая, которая развивается чаще всего в пожилом возрасте, и семейная (наследственная), которая развивается из-за некоторых мутаций. Причиной семейной БА может быть мутация в гене белка перенеселина (PSEN1) или в гене белка-предшественника амилоида (APP). Такая болезнь обычно манифестирует довольно рано — примерно в 44 года, а к 60 годам такие пациенты умирают от осложнений. Ранее считалось, что заразиться болезнью Альцгеймера невозможно — по крайней мере, до недавних пор таких случаев не фиксировали.

Однако не так давно у восьми человек из Великобритании диагностировали болезнь Альцгеймера, которая, по всей вероятности, передалась им еще в детстве — когда они получали инъекции гормона роста человека, полученного из гипофиза умерших людей (c-hGH). Эту процедуру проводили во второй половине 20 века — гормон роста вводили людям с генетическими нарушениями и дефицитом этого гормона. В 1985 году делать такие инъекции перестали: это произошло после смерти нескольких пациентов от болезни Крейтцфельдта — Якоба — прионного заболевания, которым они заразились от больных доноров. Посмертный анализ тканей мозга этих пациентов обнаружил в них, помимо прионов, скопления бета-амилоида. Кроме того, бета-амилоид содержали и некоторые сохранившиеся образцы c-hGH. Ученые предположили, что и у этих восьми пациентов с БА заболевание развилось вследствие медицинского вмешательства.

Ученые из Университета Британской Колумбии во главе с Уилфредом Джеффрисом (Wilfred A. Jefferies) обнаружили еще один способ ятрогенной передачи БА. Они пересаживали стволовые клетки костного мозга мышей, несущих мутантный трансген человеческого APP, здоровым мышам дикого типа (мыши WT) и мутантным мышам, клетки которых вообще не экспрессировали APP (мыши APP KO). Как и у людей, у мышей мутация в гене APP приводит к развитию болезни Альцгеймера.

Трансплантация прошла успешно: в крови мышей WT и APP KO, которым трансплантировали стволовые клетки мышей с болезнью Альцгеймера, обнаруживалось большое количество донорских лимфоцитов. Спустя шесть месяцев после трансплантации у этих мышей развились когнитивные нарушения: их память и способность к ассоциативному обучению ухудшились. То же наблюдалось и у мутантных мышей с БА, но у них симптомы начинали развиваться позже — примерно в двенадцать месяцев. Мыши APP KO, которым в качестве контроля трансплантировали стволовые клетки здоровых мышей дикого типа, не демонстрировали таких нарушений.

Молекулярный и гистологический анализы коры головного мозга мышей APP KO, которым пересадили стволовые клетки больных мышей, показали, что бета-амилоид накапливался в их мозге так же, как и в мозге мышей с болезнью Альцгеймера. Также в мозге таких мышей увеличивалась экспрессия фактора роста эндотелия сосудов a (VEGFa) и возрастало количество сосудов, а вместе с тем снижалось количество белков плотных контактов, что указывало на нарушение целостности гематоэнцефалического барьера. Ничего этого не было в мозге реципиентов, получивших стволовые клетки от здоровых мышей дикого типа.

Полученные результаты доказывают не только то, что болезнь Альцгеймера может передаваться ятрогенно, но и то, что бета-амилоид, происходящий не из мозга, может вызывать развитие БА. В тканях мышей APP KO не экспрессируется бета-амилоид — попасть в мозг после трансплантации донорских стволовых клеток белок мог только из крови. Вероятнее всего, все началось с развития сосудистой патологии — это привело к нарушению целостности гематоэнцефалического барьера, после чего бета-амилоид проник в мозг. Авторы предположили, что источником этого бета-амилоида могли стать донорские тромбоциты: в их предшественниках, мегакариоцитах, у мышей с болезнью Альцгеймера бета-амилоид сверхпродуцируется.

Учитывая ранние сообщения о развитии болезни Альцгеймера у пациентов, получивших в детстве гормон роста из гипофиза умерших людей, не исключено, что трансплантация периферических клеток и тканей от больных доноров тоже может приводить к развитию патологии. Это, по мнению авторов, указывает на необходимость секвенировать геномы доноров клеток, тканей и органов, чтобы исключить возможность передачи этого и других заболеваний реципиентам. Однако ученые отметили, что мышиная модель семейной БА не полностью воспроизводит человеческое заболевание — и переносить результаты на людей стоит с осторожностью.

Ранее мы рассказывали о случаях двух пациентов с семейной болезнью Альцгеймера, у которых симптомы развились только к 70 годам — благодаря мутациям в других генах, связанных с патологией. Женщину защитила мутация APOE3 Крайстчерч, а мужчину — RELN-COLBOS. Несмотря на высокую амилоидную нагрузку, оба пациента долгое время были когнитивно здоровы.