Нарушения поворота кишечника объяснили сбоями в энергетическом метаболизме

Для этого провели эксперимент на эмбрионах лягушек

Эксперимент американских ученых, в котором они воздействовали на эмбрионы шпорцевых лягушек атразином, показал, что этот ингибитор дыхательной цепи специфически снижает активность клеточных морфогенетических процессов, которые необходимы для удлинения кишечной трубки и, следовательно, ее правильного поворота. В клетках кишечной трубки нарушалась экспрессия генов, связанных с гликолизом и окислительным стрессом, и наблюдалось истощение ключевых метаболитов гликолиза и цикла трикарбоновых кислот. Работа опубликована в журнале Development.

В процессе эмбрионального развития пищеварительная система позвоночных претерпевает сложные преобразования, в процессе которых кишечная трубка удлиняется и занимает специфическое положение в брюшной полости. У человека этот процесс называется поворотом кишечника, в ходе которого вся масса кишечной трубки поворачивается на 270 градусов по отношению к ее первоначальному расположению в зародыше. При этом существуют предположения, что процесс поворота — ротации — может не включать в себя буквальный массовый оборот всего кишечника, а подразумевает лишь последовательное закольцовывание более ограниченных участков удлиняющейся кишечной трубки. И до сих пор единого мнения на счет этого процесса у ученых нет.

При этом примерно у 1 из 500 новорожденных людей наблюдается аномалия развития кишечника, при которой кишечник не занимает свое нормальное место в брюшной полости из-за неполного поворота во время внутриутробного развития — мальротация. В зависимости от степени нарушения поворота кишечника течение мальротации может быть самым разным — от бессимптомного до тяжелого при острой кишечной непроходимости, которая требует хирургического лечения. Отсутствие полноценного понимания этиологии и патогенеза этой врожденной аномалии делает невозможным разработку профилактических и лечебных тактик.

Команда ученых под руководством Нанетт Насконе-Йодер (Nanette Nascone-Yoder) из Университета штата Северная Каролина исследовала, как на процесс поворота кишечника у эмбрионов шпорцевых лягушек (Xenopus) могут повлиять внешние воздействия. В качестве исследуемого агента был выбран атразин — гербецид, чье действие основано на прерывании цепи переноса электронов фотосистемы II в сайте связывания хинона QB. Первично такое воздействие приводило к тому, что петли кишечника оказывались в другом положении — например, более дорсально и под другим углом по сравнению с контрольными эмбрионами.

Частота таких мальротаций увеличивалась с повышением концентрации атразина и была связана с укорочением кишечной трубки, на что указывает ее более прямой (менее изогнутый) маршрут по брюшной полости и меньшее количество петель кишечника (p < 0,01). Дихлорфенилдиметилмочевина, которая также подавляет перенос электронов при фотосинтезе, вызывала схожие нарушения поворота кишечника. Других нарушений развития у эмбрионов не наблюдалось.

Затем ученые исследовали, как атразин влияет на клетки развивающейся кишечной трубки. Выяснилось, что отдельные клетки энтодермы у таких эмбрионов были более округлыми, на что указывает их уменьшенное соотношение длины к ширине, хотя при удлинении кишечной трубки они становятся поперечно вытянутыми. Также в этих клетках обнаруживались неправильно ориентированные и более короткие пучки микротрубочек. На более поздних стадиях анализ тканевой архитектуры подтвердил, что эпителиальный слой так и не приобрел нормальную морфологию. Вместо этого наблюдалась дезорганизованная, аномально поляризованная и слабо дифференцированная слизистая оболочка кишечника. Также атразин ингибировал завершение клеточного деления, приводя к остановке митоза и возможному апоптозу.

Анализ транскриптома клеток кишечной трубки показал, что воздействие атразина изменяет экспрессию генов, участвующих в регуляции гликолиза и глюконеогенеза, и снижает митохондриальный метаболизм. Дальнейшее исследование метаболома показало, что атразин блокирует переход от гликолитической выработки АТФ к окислительному фосфорилированию за счет снижения выработки субстратов цикла трикарбоновых кислот и блокады I комплекса дыхательной цепи. Дополнительное повреждение клеток вызывалось побочной продукцией активных форм кислорода при таком окислительно-восстановительном дисбалансе, которое облегчалось при воздействии антиоксидантами.

Таким образом, в этом исследовании впервые высказываются экспериментально подтвержденные гипотезы патогенеза развития нарушений поворота кишечника во время внутриутробного развития позвоночных. В дальнейшем необходимы дополнительные эксперименты и исследования, которые будут посвящены другим этиологическим агентам, чье воздействие приводит к мальротации. Они помогут в разработке профилактики и лечения этой врожденной аномалии.

Может быть, в профилактике этой аномалии помогут кишечные бактерии матери. С некоторыми заболеваниями это срабатывает: мы рассказывали, что некоторые виды бактерий в кишечнике беременных снижали риск развития аллергии у их детей.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.
ВОЗ сообщила о 3500 смертях от вирусных гепатитов в мире ежедневно

Это больше, чем несколько лет назад