Виновником митохондриальной дисфункции при ожирении назвали малый G-белок

Это важный механизм регуляции энергообмена и развития метаболических расстройств

Американские, немецкие, шведские и австралийские исследователи провели серию экспериментов на мышах и выяснили механизм возникновения фрагментации и дисфункции митохондрий в клетках жировой ткани при ожирении. Оказалось, что в их основе лежит стойко повышенная экспрессия малого G-белка RalA, который опосредованно активирует белок Drp1, отвечающий за деление митохондрий. Отчет о работе опубликован в журнале Nature Metabolism.

При ожирении белая жировая ткань разрастается и претерпевает ряд метаболических изменений, которые характеризуются резистентностью к гормонам, воспалением, фиброзом и апоптозом клеток. Кроме того, в ней нарушаются функции митохондрий, которые в здоровых клетках жировой ткани (адипоцитах) играют важную роль, окисляя нутриенты и производя аденозинтрифосфат (АТФ). При этом механизмы повреждения митохондрий и возможный вклад этого процесса в развитие ожирения и его осложнений остаются малоизученными.

Наблюдения показывают, что у людей с ожирением в жировой ткани число митохондрий снижено, а в мышечной они фрагментированы. Изменения числа и размера этих органелл контролируются динамическим балансом их слияния и деления. Первое обеспечивает оптимальное количество и целостность митохондрий в зависимости от энергетических потребностей клетки. Второе необходимо для их распределения в процессе клеточного деления. Однако и в неделящихся клетках идут оба этих процесса для поддержания функционирующей митохондриальной сети.

Ранее сотрудники лаборатории Алана Солтиэла (Alan Saltiel) в Калифорнийском университете в Сан-Диего показали, что в процессе захвата глюкозы адипоцитами под действием инсулина принимает участие малая ГТФаза (малый G-белок) RalA из суперсемейства Ras. Сейчас они с коллегами из Австралии, Германии, США и Швеции продолжили изучать его функции в этих клетках у мышей с искусственно вызванным высокожировой диетой ожирением. Секвенирование РНК показало, что у таких животных значительно повышена экспрессия RalA в белой, но не бурой жировой ткани.

Специфичный нокаут кодирующего этот белок гена Rala в адипоцитах снижал инсулинзависимый захват ими глюкозы. Это не влияло на массу тела у мышей на обычной диете (хотя вес подкожного жира у них снижался), но значительно уменьшало набор массы за счет жировой ткани и повышало толерантность к глюкозе на высококалорийной. Такая защита от ожирения зависела от нокаута гена именно в белой жировой ткани, и он же, как выяснилось, влиял на системную регуляцию липидного метаболизма, предотвращал стеатоз и повреждение печени, характерные для ожирения, а также повышал расход энергии и стимулировал окислительное фосфорилирование в митохондриях адипоцитов подкожного жира.

Детальное изучение механизмов улучшения энергетического обмена при нокауте Rala показало, что он повышает потребление кислорода митохондриями, изолированными из подкожного, но не висцерального жира. Эксперименты с химическими ингибиторами (этомоксиром) и радиоизотопными метками (14C-пальмитиновой кислотой) в культурах адипоцитов, а также наблюдения за деполяризацией митохондриальных мембран в иммортализированных культурах нокаутных и обычных адипоцитов подтвердили, что повышение энергозатрат в отсутствие RalA происходит за счет окисления жирных кислот митохондриями без влияния на высвобождение жирных кислот в результате липолиза. Анализ морфологии митохондрий белой жировой ткани с помощью электронной микроскопии показал, что при переходе с обычной на высокожировую диету эти органеллы в подкожном жире уменьшались в размерах и приобретали сферическую форму, а селективный нокаут Rala предотвращал подобную фрагментацию, не влияя на их биогенез.

Механизмы подобных эффектов RalA изучали на первичных и иммортализированных культурах обычных и нокаутных по разным генам адипоцитов белой жировой ткани мышей. Оказалось, что этот малый G-белок взаимодействует с протеинфосфатазой PP2Aa, способствуя дефосфорилированию ингибирующего серина в 637 положении белка Drp1, который лежит в основе запуска деления митохондрий. Лишение ингибиторного фосфорилирования активирует этот белок, из-за чего происходит избыточное деление, которое приводит к фрагментации митохондрий и их дисфункции. Исследование биоптатов подкожной жировой ткани людей с ожирением и без него показало, что экспрессия DNM1L (человеческого гомолога Drp1) в адипоцитах положительно коррелирует с ожирением и инсулинорезистентностью.

Таким образом, хроническая активация RalA при ожирении нарушает баланс митохондриальной динамики в сторону деления, что снижает энергопродукцию в белых адипоцитах и, как следствие, способствует набору массы тела и развитию системных метаболических нарушений. Остается неизвестным, почему при ожирении повышается экспрессия RalA, какова пространственная компартментализация его взаимодействия с Drp1 внутри клетки, на какой домен PP2Aa действует RalA; существуют и другие вопросы. Однако полученные результаты в совокупности с данными предыдущих исследований четко указали на то, что регуляция энергетического гомеостаза организма осью RalA—Drp1 заслуживает детального изучения и может стать перспективной мишенью при терапии метаболических расстройств.

О том, как в клетках появились митохондрии и какова их возможная роль в появлении эукариотических организмов, можно почитать в материале «Дыхание предка».

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.
Нарушения поворота кишечника объяснили сбоями в энергетическом метаболизме

Для этого провели эксперимент на эмбрионах лягушек