Ожирение при нехватке лептина полечили моноклональными антителами

Проведенные в США доклинические и клинические испытания моноклональных антител, активирующих лептиновый рецептор, продемонстрировали их эффективность при лечении ожирения и липодистрофии, связанных с недостаточностью лептина. Отчет о работе опубликован в журнале Science Translational Medicine.

Лептин — это пептидный гормон, вырабатываемый жировыми клетками (адипоцитами). Он регулирует механизмы аппетита и насыщения, пищевое поведение, запасание жира и, возможно, некоторые другие функции, связанные с метаболизмом, иммунитетом и эндокринным гомеостазом. Действие этого гормона реализуется за счет рецепторов к нему (LEPR, CD295), которые находятся на многих типах клеток и принадлежат к I классу цитокиновых рецепторов. Недостаточность лептина из-за мутаций его гена (LEP, OB) приводит к полифагии, тяжелому ожирению в раннем возрасте и нарушениям нейроэндокринных функций. Также дефицит лептина может быть результатом генерализованной липодистрофии — редкого тяжелого заболевания, при котором у человека практически отсутствует жировая ткань, — и в этом случае он приводит к печеночным и метаболическим расстройствам. В США и некоторых других странах для лечения этих заболеваний успешно применяют синтетический аналог лептина — метрелептин, однако у некоторых пациентов он вызывает выработку антител, нейтрализующих и его, и эндогенный лептин.

В поисках альтернативного подхода к лечению дефицита лептина компания Regeneron разработала препарат мибавадемаб (REGN4461), который представляет собой человеческие моноклональные антитела, аллостерически активирующие LEPR. Его испытаниями занялась Джудит Альтарехос (Judith Altarejos) с коллегами из Regeneron Pharmaceuticals, Университетов Мичигана и Виргинии. В ходе доклинических исследований препарат нормализовывал массу тела, потребление пищи, уровень глюкозы в крови и чувствительность тканей к инсулину у мышей с ожирением, вызванным нокаутом гена лептина. У животных с моделью генерализованной липодистрофии он снижал гиперфагию, гипергликемию, инсулинорезистентность, дислепидемию и стеатоз печени.

Выяснив это, авторы работы перешли к первым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым клиническим испытаниям мибавадемаба. В их первой части (А) переносимость, безопасность, фармакокинетический и фармакодинамический профили успешно проверили с участием здоровых 14 человек, получивших плацебо, и 42, которым вводили возрастающие дозы активного вещества (от 0,3 до 30 миллиграмм на килограмм массы тела внутривенно; 300 или 600 миллиграмм подкожно)

Во второй части (B) приняли участие четыре когорты пациентов (всего 56 человек). В первую и вторую вошли люди с низким уровнем лептина (менее пяти нанограмм на миллилитр крови) и ожирением (ИМТ 28–40 килограмм на метр в квадрате) или избыточной массой тела (ИМТ 25–28 килограмм на метр в квадрате) соответственно. В третью и четвертую — мужчины и женщины с ИМТ 28–40 килограмм на метр в квадрате и уровнем лептина более пяти нанограмм на миллилитр, но ниже 25-го перцентиля для своего пола 5–8 и 8–24 нанограмм на миллилитр соответственно. Всем им вводили внутривенно 15 миллиграмм мибавадемаба на килограмм массы с последующими поддерживающими дозами 10 миллиграмм на килограмм массы тела каждые три недели (43 участника) или плацебо (13 участников).

После 12 недель терапии среднее скорректированное по плацебо снижение массы составило в первой когорте 2,8; во второй — 2,4; в третьей — 1,9 и в четвертой — 0,1 килограмма, а в доле от массы тела — соответственно 3,1; 3,1; 2,0 и 0,1 процента. Существенных изменений в показателях липидограммы, гликированного гемоглобина и лептина не наблюдалось. Переносимость лечения в целом была хорошей, из побочных эффектов чаще всего наблюдались назофарингит и тошнота.

Также по отдельной заявке мибавадемаб в рамках гуманитарного клинического испытания назначили пациентке с врожденной атипичной частичной липодистрофией, сопровождавшейся сахарным диабетом 1 типа, рефрактерной триглицеридемией с потребностью в плазмаферезе, возвратным панкреатитом и болевым синдромом с потребностью в опиоидных анальгетиках. Уровень лептина в ее крови не определялся лабораторными методами. В течение полутора лет пациентка получала метрелептин, но у нее выработались нейтрализующие антитела. К 25-й неделе терапии мибавадемабом масса тела снизилась на 4,2 килограмма; уровень триглицеридов — на 82 процента; гликированного гемоглобина — почти на шесть процентов; стеатоза печени — на 57 процентов; отмечались и другие метаболические улучшения. Боли уменьшись настолько, что пациентка сама прекратила прием опиоидов. Кроме того, уровень ее депрессии снизился с умеренного до незначимого по шкале PHQ-9 несмотря на значительное уменьшение дозы антидепрессантов.

Таким образом, активирующие лептиновый рецептор моноклональные антитела снижают массу тела у пациентов с исходно низким уровнем этого гормона. Также они могут значимо улучшить состояние пациентов с дефицитом лептина на фоне липодистрофии (клинические испытания мибавадемаба по этому показанию идут в настоящее время).

Ранее американские исследователи показали на мышиной модели, что действие лептина можно усилить с помощью ингибиторов деацетилазы гистонов HDAC6, однако имеющиеся экспериментальные препараты обладают серьезными побочными эффектами.