Препарат заменил мышам аэробные упражнения и помог похудеть

Американские исследователи представили результаты испытаний на мышах экспериментального лекарства, которое запускает в мышцах ту же метаболическую программу, что и аэробные физические упражнения. Препарат снизил жировую массу тела животных с ожирением и уменьшил проявления метаболического синдрома. Публикация об этом появилась в Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.

Рецепторы, родственные эстрогеновым (ERR-рецепторы), — семейство орфанных ядерных рецепторов, которые по аминокислотной последовательности больше всего напоминают рецепторы к эстрогенам, но не активируются этими гормонами. Известно три члена этого семейства — ERRα, ERRβ и ERRγ. Наиболее интенсивно они экспрессируются в органах с высоким потреблением энергии, таких как скелетная мускулатура, сердце и печень. Активация этих рецепторов повышает экспрессию белков, задействованных в окислении жирных кислот, биогенезе митохондрий и цикле трикарбоновых кислот — процессах, тесно связанных с аэробными нагрузками. Мыши с повышенным числом ERR-рецепторов в мышцах лучше утилизируют жир и более выносливы физически. В марте 2023 года американские исследователи представили первый экспериментальный агонист этих рецепторов SLU-PP-332, активирующий все три их типа, и названный разработчиками миметиком физических упражнений. Предварительные испытания препарата показали, что он повышает окислительную способность мышц аналогично аэробным упражнениям и облегчает проявления неалкогольной жировой болезни печени у мышей.

В рамках дальнейших испытаний Сириэл Биллон (Cyrielle Billon) из Университета здоровья и фармацевтики в Сент-Луисе вместе с коллегами провела несколько экспериментов. В первом ученые вводили внутрибрюшинно 50 миллиграмм SLU-PP-332 на килограмм массы тела в день или плацебо в течение 28 дней обычным мышам или 12 дней — ob/ob-мутантам с алиментарным ожирением из-за нарушения продукции лептина. У них определяли состав тела в начале и конце курса, ежедневно регистрировали потребление пищи и массу тела, проводили анализы на триглицериды и холестерин, а в конце анализировали экспрессию генов в образцах тканей. В другом эксперименте 28-дневные курсы агониста ERR-рецепторов получали животные, которых восемь недель содержали на высокожировой диете (60 процентов жира, 20 процентов углеводов), после чего проводили острый тест ответа на инсулин. В третьем — животных на обычной и высокожировой диете помещали в систему регистрации обмена веществ CLAMS и 10 дней вводили им SLU-PP-332 или плацебо.

Выяснилось, что назначение препарата повышает окисление жирных кислот в организме здоровых животных в среднем на 25 процентов и снижало массу жировой ткани, при этом не затрагивая потребление пищи, мышечную и костную массу, подвижность, метаболизм глюкозы натощак и после еды, и лишь незначительно изменяя уровни холестерина и печеночных ферментов.

В экспериментах с разными моделями ожирения (ob/ob и высокожировая диета) SLU-PP-332 значительно снижал общую и жировую массу — после активного лечения мыши весили в среднем на 12 процентов меньше по сравнению с контрольной группой, и набрали лишь 0,5 грамма жира против пяти грамм при сопоставимом потреблении пищи. Также в основной группе были ниже уровни общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности, триглицеридов, инсулина и глюкозы натощак. Концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности, глюкозы после приема пищи и печеночных ферментов не изменялись.

Эксперимент с помощью CLAMS показал, что SLU-PP-332 значительно повышает энергопотребление в покое и переводит его с преимущественного окисления глюкозы на окисление жирных кислот. Размеры адипоцитов (клеток жировой ткани) и стеатоз печени по данным гистологического исследования уменьшались.

Таким образом, агонист ERR-рецепторов SLU-PP-332 индуцирует биохимическую программу, характерную для аэробных упражнений. Основной мишенью его действия служат скелетные мышцы, однако другие ткани, такие как печеночная, также играют роль. У мышей с ожирением препарат снижал жировую массу и повышал толерантность к глюкозе, что, по мнению авторов работы, свидетельствует о возможности его применения при различных метаболических расстройствах, включая ожирение и сахарный диабет второго типа.

В 2021 году бельгийские и датские исследователи показали, что антигистаминные препараты могут, напротив, уменьшить пользу от физических упражнений, снижая мышечную перфузию, показатели газообмена и активность митохондриальных ферментов.