Y-хромосома по-разному повлияла на исходы рака

Журнал Nature опубликовал две статьи, посвященные вкладу Y-хромосомы в развитие колоректального рака и рака мочевого пузыря. В первом случае ученые обнаружили на ней повышенную экспрессию гена KDM5D, что приводило к нарушениям в плотных соединениях эпителиальных клеток и структуре компонентов главного комплекса гистосовместимости первого класса. В случае с раком мочевого пузыря потеря Y-хромосомы способствовала подавлению иммунитета в микроокружении опухоли за счет увеличения пула незрелых CD8-лимфоцитов и ухудшению исходов.

Известно, что пол влияет на клинические исходы рака и на биологию опухоли, и чаще всего мужчины подвергаются более высокому риску метастазирования и смерти. Хотя некоторые ученые пытаются объяснить эти различия склонностью женщин вести более здоровый образ жизни или воздействием половых гормонов, не так много работ исследуют биологические механизмы этих различий. Например, при колоректальном раке мутация гена KDM5D на Y-хромосоме рассматривалась как потенциальный механизм для развития и поддержания онкогенеза. А при раке мочевого пузыря в 40 процентах случаев опухолевые клетки и вовсе теряют Y-хромосому и становятся более агрессивными.

Чтобы подробнее изучить биологию колоректального рака в зависимости от пола, группа ученых под руководством Рональда Депиньо (Ronald DePinho) из Университета Техаса исследовала зависимость мутации гена белка KRAS, специфичного для колоректального рака, в мышиных моделях болезни. Известно, что экспрессия мутантного гена коррелирует с более интенсивной инвазией опухоли как у мышей, так и у людей, причем в мышиных моделях она связана с более низкой выживаемостью у самцов, это же верно и для людей. Такие же наблюдения сделала и группа Депиньо.

Кроме того, ученые проанализировали дифференциальные паттерны экспрессии генов в первичных и метастатических опухолях у самцов в мышиной модели колоректального рака, а затем сопоставили их с KRAS-зависимыми изменениями экспрессии генов в этих опухолях с помощью отключения гена белка KRAS. KDM5D на Y-хромосоме оказался единственным геном, чья экспрессия менялась в зависимости от экспрессии гена белка KRAS. Эта взаимосвязь была подтверждена как у экспериментальных мышей, так и у пациентов с колоректальным раком. Среди этих же групп наблюдалась корреляция между экспрессией KDM5D и метастазированием опухоли. А у пациентов мужского пола высокая экспрессия KDM5D коррелировала с худшей общей выживаемостью. При этом ген-паралог в Х-хромосомы не был связан с KRAS и не экспрессировался при первичном и метастатическом заболевании.

Удаление гена KDM5D с помощью системы CRISPR-Cas9 в печени самцов мышей не влияло на пролиферацию клеток, однако ингибировало миграцию и инвазию клеток и уменьшало метастазирование опухоли в печень. В целом делеция гена увеличивала выживаемость мышей. Усиление экспрессии приводило к обратным эффектам, в том числе у самок. В дальнейшем ученые обнаружили, что эффект гена реализуется посредством транскрипционного фактора STAT4.

Также ученые обнаружили, что повышенная экспрессия KDM5D нарушает структуру плотных контактов раковых клеток путем эпигенетической репрессии ключевого гена плотных связей Amot. Разрушение плотных контактов способствует инвазии и метастазированию опухоли. Помимо этого, KDM5D подавлять активность гена PKP1, который кодирует компонент десмосомного соединения. А благодаря тому, что KDM5D регулирует ацетилирование гистонов и активность суперэнхансеров кластера генов главного комплекса гистосовместимости I, этот ген оказался ответственным за уклонение опухолевых клеток от иммунитета.

Другая группа под руководством Дэна Теодореску (Dan Theodorescu) из Седарс-Синайского медицинского центра изучала, как от пола (и Y-хромосомы) зависит биология рака мочевого пузыря. Для начала они выяснили, что у пациентов с раком мочевого пузыря, у которых отмечается низкая экспрессия генов на Y-хромосоме, имеют значительно (р = 0,024) более худшую общую выживаемость по сравнению с пациентами с более высокой экспрессией. Позже они выяснили, что низкая экспрессия генов Y-хромосомы связана с ее потерей в опухолевых клетках.

Затем ученые обнаружили, что потеря Y-хромосомы почти в два раза увеличивает скорость роста опухоли по сравнению с опухолями с сохранной хромосомой. В мышиной модели с ослабленным иммунитетом и с потерей Y-хромосомы скорость роста опухоли была примерно одинаковой, из чего ученые сделали вывод, что потеря хромосомы влияет на противоопухолевый иммунитет. Из трех генов, общих для человека и клеточных линий опухоли, KDM5D и UTY были единственными генами, снижение экспрессии которых было связана с неблагоприятным прогнозом при раке мочевого пузыря человека. Нокаут этих генов у мышей дикого типа приводил к росту опухоли, а повышенная экспрессия — к торможению роста.

Анализ главных компонент и анализ обогащения набора генов показали, что потеря Y-хромосомы в опухолевых клетках приводила к инфильтрации опухоли неполноценными предшественниками CD8-лимфоцитов и Т-регуляторных клеток. И хотя этих клеток было больше в опухолях без Y-хромосомы по сравнению с «полноценными» опухолями, они не выполняли свою функцию противоопухолевого иммунитета, из-за чего опухоль росла быстрее и агрессивнее.

Результаты двух этих исследований не дают однозначного ответа на вопрос о зависимости общих опухолевых процессов от биологического пола. Однако они расширяют знания об особенностях биологии отдельных видов злокачественных опухолей — колоректального рака и рака мочевого пузыря. Эти знания углубляют представление врачей о природе опухолей и в дальнейшем могут помочь в разработке новых методов терапии рака.

Впрочем пол не всегда влияет на стратегию лечения, хотя раньше и считалось обратное. Например, недавно канадские ученые выяснили, что риск смерти после переливания донорской крови не зависит от пола донора.