Трипликация генов рецепторов интерферона вызвала типичные для синдрома Дауна симптомы у мышей

Уменьшение числа копий генов рецепторов интерферона, расположенных на 21 хромосоме, у мышей с моделью синдрома Дауна приводило к нормализации противовирусных реакций, предотвращало развитие врожденных пороков сердца, уменьшало задержки в развитии, улучшало когнитивные способности и снижало число черепно-лицевых стигм. Кроме того, анализ транскриптома цельной крови показал, что высокая активность экспрессии этих генов ассоциирована с хронической гиперактивностью интерферона и воспалением у людей с синдромом Дауна. Из чего американские ученые пришли к выводу, что трипликация кластера генов рецепторов интерферона может быть ответственна за фенотип синдрома Дауна. Исследование опубликовано в журнале Nature Genetics.

Несмотря на долгие годы изучения, врачи и ученые не до конца понимают, как именно трисомия 21 пары хромосом приводит к нарушениям развития и здоровья у людей с синдромом Дауна. Известно, что у таких людей чрезмерно активна передача сигналов с помощью интерферона, при этом также известно, что четыре (IFNAR1/IFNAR2, IFNGR2 и IL10RB) из шести генов рецептора интерферона, которые распознают интерфероны всех трех типов, находятся на 21 хромосоме человека (гены группы HSA21).

Кроме того, было показано, что множественные конститутивные трисомии усиливают передачу сигналов с помощью интерферонов посредством накопления цитозольной двухцепочечной ДНК и активации пути синтеза циклических гуанозинмонофосфата и аденозинмонофосфата (цГМФ и цАМФ). Примечательно, что мутации, приводящие к сверхактивной передаче сигналов интерфероном и вызывающие интерферонопатии, фенотипически схожи с синдромом Дауна.

Чтобы определить ассоциации между повышенной экспрессией генов рецепторов интерферона и воспалением при трисомии 21 хромосомы, Келли Салливан (Kelly Sullivan) и Хоакин Эспиноса (Joaquin Espinosa) из Колорадского университета анализировали транскриптомы и цитокиновый профиль 304 людей с синдромом Дауна. Они сравнили их с контрольными образцами от 94 здоровых человек и выяснили, что экспрессия генов четырех рецепторов интерферона, расположенных на 21 хромосоме, в среднем была в полтора раза активнее у людей с синдромом Дауна. Среди десяти наборов генов, экспрессия которых существенно увеличивалась из-за трисомии 21 пары хромосом, семь отвечали за сигнальные пути интерферона и воспаления.

Затем ученые определили корреляции между уровнями циркулирующего белка маркера воспаления С-реактивного белка (СРБ) и провоспалительного цитокина интерлейкина-6 в зависимости от экспрессии генов HSA21 у людей с трисомией 21 пары хромосом. Экспрессия IFNAR1 положительно коррелировала с уровнями СРБ и интерлейкина-6, экспрессия DYRK1A отрицательно коррелировала с обоими маркерами. В целом, эти результаты указывают на то, что воспалительный профиль у людей с синдромом Дауна связан с повышенной экспрессией отдельных генов HSA21, включая гены четырех рецепторов иинтерферона.

После этого анализа, ученые изучали мутантных мышей с сегментарной дупликацией 16 пары хромосом, которая вызывает трипликацию около 120 кодирующих белок генов, ортологичных генам HSA21, включая кластер Ifnr. Такие мыши демонстрируют ключевые параметры фенотипа синдрома Дауна, включая повышенную активность передачи сигналов интерферона, нарушение регуляции противовирусного ответа, врожденные пороки сердца, задержки развития, когнитивные нарушения и стигмы черепа и лица. С помощью такой модели ученые выяснили, что трипликация Ifnr приводит к нарушению экспрессии генов по всему геному и способствует изменениям экспрессии отдельных генов в иммунной системе, опосредуя гиперчувствительность к интерферону и нарушение регуляции противовирусного ответа in vivo.

Поскольку у почти половины новорожденных с синдромом Дауна наблюдаются врожденные пороки сердца, ученые проверили, какой вклад в это вносит локус Ifnr, с помощью сердец эмбрионов мышей дикого типа, мутантных мышей и мутантных мышей с удаленным локусом Ifnr. В соответствии с предыдущими отчетами у мутантных мышей чаще находили дефект межпредсердной перегородки (ДМПП) и/или дефектов межжелудочковой перегородки (ДМЖП), однако у мутантных мышей без локуса Ifnr их находили значительно реже.

В разные временные точки (две в эмбриональном периоде и одна в зрелом возрасте) анализ транскриптома показал, что в тканях сердца мутантных мышей отмечается повышенная активность передачи сигналов с помощью интерферона-альфа и интерферона-гамма одновременно с усилением различных путей воспаления, повышенной экспрессией генов, участвующих в эпителиально-мезенхимальном переходе, и сниженной экспрессией генов, связанных с клеточной пролиферацией. У мутантных мышей без локуса Ifnr эта активность была значительно снижена.

Кроме того, ученые обнаружили, что дозировка гена Ifnr влияла на нервно-психическое развитие мышей и ключевые области когнитивных функций, включая ассоциативное обучение и память, а также пространственную память. У мышей без гена Ifnr эти функции были более сохранными. Трипликация гена способствовала развитию основных стигм черепа и лица, характерных для синдрома Дауна у мышей — широкий череп, маленькая верхняя челюсть и малый размер основания черепа.

Таким образом, эта работа показывает, что в развитии синдрома Дауна значимую роль может играть чрезмерная активация рецепторов интерферона, которая, помимо прочего, влияет на иммунную функцию. В дальнейшем эти знания можно использовать для разработки методов лечения различных состояний типичных для людей с синдромом Дауна: от аутоиммунных заболеваний до когнитивных нарушений.

Впрочем уже сейчас ученые пробуют улучшать когнитивные показатели у таких людей с помощью инъекций гонадолиберина. Через полгода лечения они получили более высокие баллы в разных когнитивных тестах.