Инъекция гормона FGF21 быстро отрезвила пьяных мышей

Американские исследователи выяснили, что введение метаболического гормона FGF21 мышам в состоянии алкогольной интоксикации приводит к быстрому восстановлению сознания, моторики и координации движений. Этот эффект специфичен в отношении этанола и связан с активацией норадренергических нейронов головного мозга. Отчет о работе опубликован в журнале Cell Metabolism.

Для многих животных существенным источником калорий служат плоды с высоким содержанием простых сахаров — моно- и дисахаридов, таких как глюкоза, фруктоза и сахароза. При этом вырабатывающийся в процессе их натурального брожения этанол вызывает интоксикацию, сказываясь на двигательной активности и принятии решений. Поэтому в процессе эволюции у животных выработались защитные биохимические механизмы, в первую очередь ферменты, в две стадии метаболизирующие спирт — алкогольдегидрогеназа и альдегиддегидрогеназа.

Как стало известно в последнее десятилетие, в такой защите принимает участие пептидный гормон FGF21 из семейства факторов роста фибробластов (FGF). Он вырабатывается в печени в ответ на разнообразные метаболические стрессорные факторы: голодание, дефицит белка, употребление простых сахаров и алкоголя (у человека именно этанол сильнее всего индуцирует выработку этого гормона).

FGF21 действует на оба компонента гетеромерного рецептора на поверхности клетки, состоящего из тирозинкиназы обычного рецептора к FGF (FGFR1c) и трансмембранной глюкуронидазы β-клото (KLB). Полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) у людей указывал на связь однонуклеотидных полиморфизмов, затрагивающих гены FGF21 и KLB, с уровнем потребления сахара и алкоголя. У мышей FGF21 проникает через гематоэнцефалический барьер и активирует гетеромерные рецепторы мозга, что проявляется снижением интереса к этанолу и стимуляцией потребления жидкости для предотвращения дегидратации. Кроме того, этот гормон уменьшает алкогольное повреждение печени.

Сотрудники Юго-Западного медицинского центра Техасского университета в Далласе под руководством Стивена Кливера (Steven Kliewer) решили уточнить эффекты FGF21 при остром алкогольном опьянении и разобраться в механизмах его действия. Для этого они вводили через желудочный зонд по пять грамм этанола на килограмм массы тела (соответствует сильному опьянению у человека) обычным мышам и нокаутным без рабочих копий гена гормона (Fgf21^−/−). После этого у животных регистрировали динамику установочного рефлекса (восстановление нормальной позы после переворачивания, стандартный маркер опьянения). Животные из обеих групп утрачивали его через 15–20 минут, но у нокаутных его восстановление происходило примерно на 1,5 часа медленнее, чем у обычных. При этом скорость снижения концентраций спирта в плазме крови и цереброспинальной жидкости у них значимо не различалась. Схожие результаты получили у мышей со специфичным выключением гена FGF21 только в клетках печени (Fgf21^Alb) и KLB только в нейронах (Klb^Camk2a).

На следующей стадии эксперимента обычным мышам вводили ту же дозу этанола. Через час, когда животные были уже без сознания, части из них делали внутрибрюшинную инъекцию рекомбинантного FGF21. Установочный рефлекс у них восстанавливался примерно на 1,5 часа раньше, то есть вдвое быстрее, чем в контрольной группе. Этот эффект был дозозависим и проявлялся сильнее всего при введении одного миллиграмма препарата на килограмм массы тела. Это обеспечивало его максимальную сывороточную концентрацию 1500 нанограмм на миллилитр с периодом полужизни 1,3 часа. Инъекция FGF21 обладала схожим действием у Fgf21^Alb мышей и не работала у Klb^Camk2a животных, а значит, эффекты препарата реализуются через нервную систему. В дополнительном опыте введение гормона обычным мышами после умеренной дозы этанола (два грамма на килограмм массы тела) существенно ускоряло восстановление координации их движений в тесте с ротародом (удержание на вращающемся стержне).

После этого исследователи проводили аналогичные эксперименты (с поправкой на продолжительность действия) с другими психоактивными препаратами, нарушающими сознание и координацию: антагонистом глутаматных NMDA-рецепторов кетамином и аллостерическими стимуляторами ГАМК_А-рецепторов диазепамом и пентобарбиталом. Оказалось, что FGF21 специфичен в отношении этанола и не влияет на восстановление после введения перечисленных веществ.

Предыдущие исследования показали, что после употребления алкоголя в мозге мышей активируется голубое пятно — основное место синтеза возбуждающего нейромедиатора норадреналина. Кроме того, у нокаутных животных, неспособных синтезировать норадреналин, замедлено восстановление установочного рефлекса после приема спирта без влияния на его метаболизм. В силу этого авторы работы решили проверить, не связаны ли эти эффекты с действием FGF21. Для этого они вводили по пять грамм этанола на килограмм массы тела обычным и Fgf21^−/− мышам. Через 2,5 часа животных умертвили, изготовили срезы их голубых пятен и с помощью иммунофлуоресценции визуализировали в них маркер нейрональной активности c-Fos и маркер норадренергических нейронов NET. Оказалось, что этанол активирует норадренергические нейроны у обычных мышей, но не обладает подобным эффектом в отсутствие FGF21.

Дополнительное изучение экспрессии Fgfr1c/Klb и эксперименты с нокаутом и фармакологической блокадой разных типов рецепторов показали, что отрезвляющее действие FGF21 связано с его непосредственным активирующим влиянием на адренергические нейроны центральной нервной системы. Таким образом, этот механизм служит перспективной мишенью для селективной фармакотерапии нарушений координации и сознания при остром алкогольном отравлении.

В 2021 году другая американская научная группа показала на мышах, что моторные нарушения после приема алкоголя могут быть обусловлены его окислением до ацетата прямо в мозжечке, а не в печени, как считалось ранее. Пятью годами ранее пьяные мыши помогли выяснить, что пристрастие к алкоголю, зависящее от дофаминергических нейронов мозга, может закладываться уже при первом его употреблении.