Пьяные мыши потеряли координацию из-за окисления спирта в мозжечке

Американские исследователи показали на мышах, что моторные нарушения после приема алкоголя могут быть обусловлены его окислением до ацетата прямо в мозге, а не в печени, как считалось ранее. В частности, активность фермента ацетальдегиддегидрогеназы была обнаружена в мозжечке, который и отвечает за координацию. Статья опубликована в журнале Nature Metabolism.

Распад этанола в организме млекопитающих происходит в два этапа — окисление до ацетальдегида с участием фермента алькогольдегидрогеназы (ADH), а затем окисление последнего до ацетата (остатка уксусной кислоты). Вторую реакцию осуществляет ацетальдегиддегидрогеназа (ALD). Разные варианты гена ALD2 у людей, в частности, определяют индивидуальную реакцию на алкоголь.

Согласно устоявшейся концепции, метаболизм этанола преимущественно происходит в печени, откуда продукты распада попадают в мозг. В то время как ацетальдегид считался наиболее токсичным продуктом метаболизма этанола, конечный продукт распада — ацетат, считался безопасным. Последние исследования, однако, показывают, что у мышей ацетат также вовлечен в формирование алкогольной интоксикации, причем эти эффекты сопряжены со вспомогательными клетками мозга (астроцитами).

Нейробиологи из Института алкоголизма Национальных институтов здоровья США под руководством Ли Чжана (Li Zhang) обнаружили, что поведенческие эффекты, оказываемые этанолом на мышей, вероятно обусловлены действием фермента, кодируемого ALD2, прямо в мозжечке, а не в печени.

Сравнивая разные отделы мозга при помощи количественного анализа РНК и самого фермента, ученые показали, что экспрессия гена ALD2 наиболее выражена в мозжечке, и наименее выражена в префронтальной коре. Этот результат был получен in vitro для 11 срезов мышиного мозга и трех образцов человеческого. Колокализация с маркерами, экспрессируемыми астроцитами показала, что в мозжечке ацетальдегиддегидрогеназу продуцируют именно эти клетки. В экспериментах in vivo на мышах небольшое количество этанола (грамм на килограмм веса), которое давали животным, вызывало появление ацетата в мозжечке, но при этом у мышей с локально выключенным геном ALD2 в мозге количество ацетата было сильно снижено. Такого снижения не наблюдалось у мышей с дефицитом фермента в печени.

В поисках механизма влияния ацетата на мозг нейробиологи обнаружили, что потребление этанола вызывает у мышей ALD2-зависимое повышение концентрации одного из ключевых нейромедиаторов нервной системы — гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Этот всплеск, в свою очередь, приводит к так называемому ГАМК-зависимому тоническому ингибированию, результатом которого становятся нарушения моторных функций и поведения животных. Эту гипотезу ученые подтвердили результатами поведенческих экспериментов с дефицитными по ALD2 в мозге мышами — они были менее подвержены потере координации после употребления алкоголя, чем контрольные мыши.

Таким образом, локальный синтез ацетата может быть важным процессом, который определяет влияние этанола на мозг. Авторы работы предположили, что источником ацетата в мозге является сам спирт, а не альдегид (который, вероятно, хуже проникает через гемато-энцефалический барьер), однако это еще предстоит доказать. Несмотря на то, что исследование было проведено на мышах, есть данные, полученные с использованием томографии, говорящие о том, что у пьяных людей ацетат действительно накапливается мозжечком.

Ранее мы 

, что противоэпилептический препарат, который стимулирует синтез ГАМК, помог при лечении алкоголизма.

Дарья Спасская