Бактерии из воспаленных десен проникли в кровь и усугубили ревматоидный артрит

Бактерии из полости рта пациентов с пародонтитом и ревматоидным артритом могут проникнуть в кровоток и индуцировать воспаление, в результате чего течение артрита ухудшится. Ученые из США выяснили, что это происходит из-за того, что бактерии во рту больных пародонтитом, попадая в кровь, связываются там с антителами, специфичными для ревматоидного артрита. Все это активирует иммунные пути, которые и усиливают воспаление суставов. Работа опубликована в Science Translational Medicine.

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое воспаление суставов, которое сопровождается сильной болью, суставы при этом деформируются, а их подвижность ограничивается. Считается, что эта болезнь аутоиммунная: то есть из-за сбоя иммунная система начинает атаковать собственные ткани.

У больных ревматоидным артритом бывает и хроническое воспаление десен и других тканей, удерживающих зуб, — пародонтит. Чаще он встречается у пациентов, в крови которых есть антитела к цитруллинсодержащему пептиду (АЦЦП). Чем выше уровни антител АЦЦП, тем активнее протекает ревматоидный артрит. Также эти антитела могут предсказывать РА за годы до появления симптомов. Исследователи говорят о том, что воспаление полости рта или бактерии в деснах как-то связаны с патогенезом РА.

Воспаление десен и их кровоточивость приводят к тому, что бактерии из полости рта попадают в кровоток. И там эти бактерии могут каким-то образом активировать воспалительные пути, которые приводят к воспалению суставов. Чтобы выяснить, как именно это происходит, Камилла Брюэр (Camille Brewer) из Стэндфордского университета и ее коллеги секвенировали продольные образцы крови пяти пациенток с ревматоидным артритом с пародонтитом и без него. Кровь исследователи собирали еженедельно в течение 1–4 лет. Дополнительно авторы изучили образцы синовиальной (внутрисуставной) жидкости и плазмы из двух других когорт пациентов и плазму от здоровых доноров.

Для сравнения исследователи измерили в крови участниц количество бактерий из других слизистых тела — влагалища, ноздрей — и еще из складок за ушами и из фекалий. У пациенток с РА и пародонтитом в крови было больше бактерий из слизистых рта, чем у пациенток с РА без пародонтита. При этом количество бактерий из других частей организма в крови участниц не различалось. Самыми распространенными бактериями полости рта, которые ученые обнаружили в крови пациенток, были виды Streptococcus — здоровая микробиота полости рта тоже в основном состоит из них.

Чем больше бактерий из ротовой полости было в крови пациентов с РА и пародонтитом, тем выше был в их крови процент моноцитов — иммунных клеток, уничтожающих патогены. Чтобы проверить, действительно ли бактерии изо рта вызывают активацию иммунных клеток, ученые инкубировали бактерии из полости рта здоровых людей вместе с цельной кровью in vitro и измерили относительную экспрессию генов, которые у пациентов с РА связаны с этими бактериями: MARCO, TNFAIP6, ERAP2, ISG15. Спустя 6 и 20 часов экспрессия этих генов действительно повысилась (их производили гранулоцит и моноциты) — это означает, что бактерии из полости рта действительно могут вызывать системное воспаление, проникая в кровь. Это может происходить не только у людей с ревматоидным артритом.

Также авторы выяснили, что моноциты в синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом и пародонтитом начинают экспрессировать больше воспалительных генов во время вспышек ревматоидного артрита и в ответ на бактерии из полости рта, и эти гены обнаруживаются в крови.

Исследователи проверили моноклональные антитела, полученные из плазмобластов крови пациента с РА на панели человеческих белков и бактериальных антигенов, характерных для слизистой оболочки полости рта, а также других слизистых оболочек. Антитела, которые связывают цитруллинированные аутоантигены (АЦЦП), связывались и с широким спектром цитруллинированных бактериальных антигенов in vitro. Потенциальных сайтов гликозилирования, которые облегчают связывание антител с бактериальными белками, в АЦЦП было больше, чем в других антителах, не специфичных в отношении цитруллинированных антигенов человека. Также цитруллинированные формы человеческих антигенов ингибировали связывание с цитруллинированными бактериальными антигенами in vitro. АЦЦП есть в крови и синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом и в экспериментах in vivo они тоже связывали антигены цитруллинированных бактерий из полости рта.

В конце концов ученые выяснили, что бактерии полости рта пациентов с РА in vivo цитруллинируются сильнее, чем фекальные и вагинальные бактерии. Цитруллинированные белки получаются в результате посттрансляционных модификаций аргинина — одной из аминокислот в составе белка — в цитруллин с помощью ферментов пептидил-аргинин-дезиминаз (PAD). Сами стрептококки, которые могут стать цитруллинированными, не экспрессируют PAD, однако в деснах пациентов с пародонтитом есть, например, бактерии Porphyromonas gingivalis, которые PAD экспрессируют. Также цитруллинировать бактерии могут нейтрофилы, экспрессирующие PAD2 и PAD4 (в ротовой полости нейтрофилы — главные иммунные клетки).

А когда в крови АЦЦП связывается с цитруллинированной бактерией, моноциты начинают экспрессировать больше цитокинов ISG15. Они усиливают выработку интерферона и, соотвественно, имунную реакцию.

Ученые исследовали и образцы слюны пациентов с пародонтитом, кариесом или здоровых людей, чтобы выделить нужные бактериальные пептиды и понять, как именно антитела связывают бактерии. Они обнаружили, что АЦЦП могут сначала связываться с бактериальными цитруллинированными антигенами из слюны, и только потом учатся связывать цитруллинированные белки человека.

Авторы заключили, что повреждения десен связанные с пародонтитом приводят к проникновению бактерий из полости рта в кровь, где запускают иммунные реакции, способствующие прогрессированию ревматоидного артрита. В то время как врожденный интерфероновый ответ на бактерии ротовой полости неспецифичен для РА, антитела к цитруллинированным бактериям полости рта (АЦЦП) специфичны для РА.

Ранее мы рассказывали о том, как ученые облегчили симптомы ревматоидного артрита у мышей с помощью стволовых клеток. Они научили их производить антагонист рецептора провоспалительного цитокина — и тем самым уменьшать воспаление.