Искусственные гемы спасли мышей от отравления угарным газом и цианидами при пожаре

Японские ученые разработали антидот против угарного газа и цианидов, который состоит из двух синтетических гемов. Один искусственный гем присоединяет молекулу угарного газа, не позволяя ей связаться с гемом в гемоглобине, а атом железа в составе второго гема окисляется до степени окисления +3 и нейтрализует цианидную группу. Антидот спас мышей и крыс от смерти в эксперименте с горящей акриловой тканью – источником монооксида углерода и цианидов при пожарах. Результаты исследования опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.  

При пожарах люди часто гибнут от вдыхания горючих ядовитых веществ, самыми опасными среди которых считают угарный газ (монооксид углерода, CO) и пары синильной кислоты (цианистый водород, HCN). Их токсическое действие на организм при пожаре определяется материалом, который горит, замкнутостью пространства и концентрацией в воздухе. Из-за большого количества синтетических материалов, таких как пластмасса, акриловые ткани и полиуретан, которые используют в современном строительстве и дизайне, при пожарах образуется большое количество угарного газа и цианидов. 

При вдыхании угарного газа молекула монооксида углерода прочно связывается с двухвалентным железом (II) в гемоглобине (образуется карбоксигемоглобин) и миоглобине. Это приводит к тому, что в легких он не отсоединяется от гема в гемоглобине и не позволяет присоединиться туда кислороду. Цианид (CN-) связывается с трехвалентным железом гема (III), преимущественно воздействуя на цитохром-с-оксидазу (IV комплекс дыхательной цепи) в митохондриях, и прерывает кислородозависимое производство энергии. Монооксид углерода также может ингибировать этот фермент. 

Врачи знают, как помочь при отравлении этими веществами. Например, при отравлении угарным газом человека с помощью аппарата искусственной вентиляции легких заставляют дышать кислородом и вводят метиленовый синий. Его же вводят при отравлении цианидами, однако для них существуют и другие антидоты. В России в 1990-х годах разработали антидот против угарного газа на основе цинка - ацизол. Несмотря на частое единовременное отравление сразу двумя отравляющими веществами не существует антидота, который действовал бы одновременно и на монооксид углерода, и на цианиды.

Группа под руководством Хироаки Китагиси (Hiroaki Kitagishi) из Университета Дошиша разработала раствор, который эффективен in vivo при одновременном отравлении угарным газом и цианидами у крыс и мышей.

HemoCD-Twins, так они назвали свой комплексный антидот, состоит из четырех соединений: 5,10,15,20-тетрасульфонатофенилпорфирина с железом (II), двух димеров метил-β-циклодекстрина, соединенных пиридином, имидазола и восстановителя – дитионита натрия в фосфатно-буферном физиологическом растворе. Комплексы из порфирина и циклодестрина и порфирина и имидазола ученые рассматривали как синтетические аналоги гема, которые могут взаимодействовать с отравляющими веществами.

При внутривенном введении мышам как отдельных компонентов антидота, так и их смеси, ученые не зафиксировали серьезных побочных эффектов. Затем ученые проверили лечебный эффект антидота на мышах. Для этого их помещали в атмосферу угарного газа на пять минут. При концентрации 10000 миллионных долей (ppm) 86 процентов мышей погибало, 7500 ppm убивали 33 процента мышей, а 5000 ppm оставляли в живых всех животных.  

Пероральное введение 0,1, 0,15 и 0,2 миллиграмма цианида натрия (NaCN), растворенного в 0,1 миллилитра восстановителя (дитионита натрия), выявило значительную летальность при высоких дозах цианидов. При этом мыши, выживавшие при введении 0,15 миллиграмма цианида или при нахождении в атмосфере угарного газа с концентрацией 5000 ppm, погибали при одновременном воздействии этих двух факторов в течение 40 минут.

Инъекция мышам HemoCD-Twins значительно снизила летальность при комбинированном воздействии угарного газа и цианидов: примерно 85 процентов мышей выжили через сутки после лечения. Спустя 45 минут после введения антидота максимальные уровни карбоксигемоглобина в крови мышей снизились почти в шесть раз, а цианидов – почти в семь. Уже спустя 15 минут после инъекции препарата мыши показывали удовлетворительную физическую активность после потери сознания. Косвенные показатели тканевой гипоксии также заметно снизились при введении антидота. 

В эксперименте с горящей акриловой тканью мыши подверглись воздействию 1600 ppm угарного газа и 700 ppm синильной кислоты в течение шести-семи минут. Затем мышей извлекали из камеры и вводили им антидот HemoCD-Twins. По сравнению с контрольной группой выживаемость мышей была значительно выше среди мышей, которым вводили антидот (p < 0,01). Важно отметить, что антидот вводили только тем мышам, которые дышали после того, как их извлекали из камеры. Такие же эксперименты ученые проводили и с крысами, где они получили аналогичные результаты. 

Ученые объясняют эффект антидота тем, что комплекс порфирина и циклодекстрина захватывает молекулу угарного газа и выводит ее с мочой, а комплекс из порфирина и имидазола захватывает цианидную группу и также выводится с мочой. Кроме того, ученые выяснили что антидот можно хранить при комнатной температуре в течение года. Кроме того, его легко приготовить – сухое вещество нужно просто развести физиологическим раствором. Ученые рассчитывают на скорое начало исследований антидота на людях. 

Долгосрочное воздействие угарного газа тоже вредно для организма. Оно возможно, например, при загрязнении атмосферы. Ранее мы рассказывали про то, что ученые включили в список модифицируемых факторов риска развития деменции загрязнение воздуха.