Цианиды и угарный газ выделяются при горении синтетических тканей и материалов
Японские ученые разработали антидот против угарного газа и цианидов, который состоит из двух синтетических гемов. Один искусственный гем присоединяет молекулу угарного газа, не позволяя ей связаться с гемом в гемоглобине, а атом железа в составе второго гема окисляется до степени окисления +3 и нейтрализует цианидную группу. Антидот спас мышей и крыс от смерти в эксперименте с горящей акриловой тканью – источником монооксида углерода и цианидов при пожарах. Результаты исследования опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
При пожарах люди часто гибнут от вдыхания горючих ядовитых веществ, самыми опасными среди которых считают угарный газ (монооксид углерода, CO) и пары синильной кислоты (цианистый водород, HCN). Их токсическое действие на организм при пожаре определяется материалом, который горит, замкнутостью пространства и концентрацией в воздухе. Из-за большого количества синтетических материалов, таких как пластмасса, акриловые ткани и полиуретан, которые используют в современном строительстве и дизайне, при пожарах образуется большое количество угарного газа и цианидов.
При вдыхании угарного газа молекула монооксида углерода прочно связывается с двухвалентным железом (II) в гемоглобине (образуется карбоксигемоглобин) и миоглобине. Это приводит к тому, что в легких он не отсоединяется от гема в гемоглобине и не позволяет присоединиться туда кислороду. Цианид (CN-) связывается с трехвалентным железом гема (III), преимущественно воздействуя на цитохром-с-оксидазу (IV комплекс дыхательной цепи) в митохондриях, и прерывает кислородозависимое производство энергии. Монооксид углерода также может ингибировать этот фермент.
Врачи знают, как помочь при отравлении этими веществами. Например, при отравлении угарным газом человека с помощью аппарата искусственной вентиляции легких заставляют дышать кислородом и вводят метиленовый синий. Его же вводят при отравлении цианидами, однако для них существуют и другие антидоты. В России в 1990-х годах разработали антидот против угарного газа на основе цинка - ацизол. Несмотря на частое единовременное отравление сразу двумя отравляющими веществами не существует антидота, который действовал бы одновременно и на монооксид углерода, и на цианиды.
Группа под руководством Хироаки Китагиси (Hiroaki Kitagishi) из Университета Дошиша разработала раствор, который эффективен in vivo при одновременном отравлении угарным газом и цианидами у крыс и мышей.
HemoCD-Twins, так они назвали свой комплексный антидот, состоит из четырех соединений: 5,10,15,20-тетрасульфонатофенилпорфирина с железом (II), двух димеров метил-β-циклодекстрина, соединенных пиридином, имидазола и восстановителя – дитионита натрия в фосфатно-буферном физиологическом растворе. Комплексы из порфирина и циклодестрина и порфирина и имидазола ученые рассматривали как синтетические аналоги гема, которые могут взаимодействовать с отравляющими веществами.
При внутривенном введении мышам как отдельных компонентов антидота, так и их смеси, ученые не зафиксировали серьезных побочных эффектов. Затем ученые проверили лечебный эффект антидота на мышах. Для этого их помещали в атмосферу угарного газа на пять минут. При концентрации 10000 миллионных долей (ppm) 86 процентов мышей погибало, 7500 ppm убивали 33 процента мышей, а 5000 ppm оставляли в живых всех животных.
Пероральное введение 0,1, 0,15 и 0,2 миллиграмма цианида натрия (NaCN), растворенного в 0,1 миллилитра восстановителя (дитионита натрия), выявило значительную летальность при высоких дозах цианидов. При этом мыши, выживавшие при введении 0,15 миллиграмма цианида или при нахождении в атмосфере угарного газа с концентрацией 5000 ppm, погибали при одновременном воздействии этих двух факторов в течение 40 минут.
Инъекция мышам HemoCD-Twins значительно снизила летальность при комбинированном воздействии угарного газа и цианидов: примерно 85 процентов мышей выжили через сутки после лечения. Спустя 45 минут после введения антидота максимальные уровни карбоксигемоглобина в крови мышей снизились почти в шесть раз, а цианидов – почти в семь. Уже спустя 15 минут после инъекции препарата мыши показывали удовлетворительную физическую активность после потери сознания. Косвенные показатели тканевой гипоксии также заметно снизились при введении антидота.
В эксперименте с горящей акриловой тканью мыши подверглись воздействию 1600 ppm угарного газа и 700 ppm синильной кислоты в течение шести-семи минут. Затем мышей извлекали из камеры и вводили им антидот HemoCD-Twins. По сравнению с контрольной группой выживаемость мышей была значительно выше среди мышей, которым вводили антидот (p < 0,01). Важно отметить, что антидот вводили только тем мышам, которые дышали после того, как их извлекали из камеры. Такие же эксперименты ученые проводили и с крысами, где они получили аналогичные результаты.
Ученые объясняют эффект антидота тем, что комплекс порфирина и циклодекстрина захватывает молекулу угарного газа и выводит ее с мочой, а комплекс из порфирина и имидазола захватывает цианидную группу и также выводится с мочой. Кроме того, ученые выяснили что антидот можно хранить при комнатной температуре в течение года. Кроме того, его легко приготовить – сухое вещество нужно просто развести физиологическим раствором. Ученые рассчитывают на скорое начало исследований антидота на людях.
Долгосрочное воздействие угарного газа тоже вредно для организма. Оно возможно, например, при загрязнении атмосферы. Ранее мы рассказывали про то, что ученые включили в список модифицируемых факторов риска развития деменции загрязнение воздуха.
Риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний тоже снижался
Международное рандомизированное контролируемое исследование показало, что назначение семаглутида пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и избыточной массой тела, но без сахарного диабета 2 типа, значительно снижает риск инфаркта миокарда, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин. Отчет о работе опубликован в The New England Journal of Medicine. У людей с ожирением вдвое выше риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, и в среднем они живут на 9,44 года меньше, при этом заболеваемость им имеет масштабы глобальной эпидемии. Одни из наиболее эффективных современных средств для снижения массы тела — противодиабетические препараты из группы агонистов глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1, ГПП-1). Первый их представитель, одобренный к применению по этому показанию — семаглутид (продается от диабета под названием «Оземпик» и от ожирения — «Вегови») — стал настолько популярен, что стал возникать его серьезный дефицит (подробно об этом лекарстве рассказано в материале «Больше не ешь»). Предыдущие исследования показали, что при сахарном диабете 2 типа агонисты ГПП-1 эффективно снижают частоту сердечно-сосудистых событий и смерти от них, однако производят ли они такой же эффект при избытке массы тела в отсутствие диабета, до сих пор известно не было. Чтобы разобраться в этом вопросе, Майкл Линкофф (Michael Lincoff) из Университета Кейс-Вестерн-Резерв с коллегами из Великобритании, Нидерландов, США и датской компании-производителя Novo Nordisk провели анализ данных мультицентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого управляемого исходами исследования SELECT, проведенного в 804 клиниках из 41 страны мира. В нем приняли участие 17604 человека в возрасте 45 лет и старше (в среднем 61,6 года) с установленным сердечно-сосудистым заболеванием без сахарного диабета 2 типа и индексом массы тела 27 и более (в среднем 33,3) килограмма на метр в квадрате. 72, 3 процента участников составили мужчины, более чем три четверти перенесли в прошлом инфаркт миокарда, почти у четверти была хроническая сердечная недостаточность. 8803 пациента вошли в основную группу и 8801 — в контрольную. Семаглутид назначали в виде подкожных инъекций раз в неделю, начиная с дозы 0,24 миллиграмма и увеличивая ее раз в четыре недели до 0,5; 1,0; 1,7 и целевых 2,4 миллиграмма (при возникновении существенных побочных эффектов удлиняли интервалы или прекращали повышение дозы). Средняя продолжительность курса на момент окончания исследования составила 34,2 месяца, средний срок наблюдения за участниками — 39,8 месяца, 77 процентов членов основной группы получали целевую дозу препарата. Статистический анализ проводили с помощью коксовской модели пропорциональных рисков. За время проведения исследования инфаркт миокарда, инсульт или смерть от сердечно-сосудистых причин произошли у 569 (6,5 процента) участников из основной группы и 701 (8,0 процента) — из контрольной, отношение рисков (HR) составило 0,8 (95-процентный доверительный интервал 0,72–0,9; p < 0,001). Из этого числа умерли соответственно 223 (2,5 процента) и 262 (3,0 процента) — HR 0,85 (95-процентный доверительный интервал 0,71–1,01; p = 0,07). Из-за побочных эффектов лечение было прекращено у 1461 (16,6 процента) участников из основной группы и 718 (8,2 процента) — из контрольной (p < 0,001). Большинство из них были связаны с расстройствами желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Таким образом, еженедельное подкожное введение семаглутида в дозе 2,4 миллиграмма значительно превосходит плацебо в снижении риска инфаркта миокарда, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в течение как минимум 40 месяцев, заключают авторы работы. Ранее в ноябре 2023 года в США одобрили к применению при избыточной массе тела и ожирении прямой конкурент семаглутида — агонист GLP-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) тирзепатид.