ВИЧ не вернулся к «дюссельдорфскому пациенту» за пять лет без препаратов

В журнале Nature вышло подробное описание третьего в истории случая излечения человека от ВИЧ-инфекции после пересадки стволовых клеток крови, в которых не работает ген CCR5. Из-за этой мутации вирусы не могут проникать в лимфоциты, а значит человек становится устойчив к болезни. Информация о «дюссельдорфском пациенте» появилась еще в 2019 году, однако спустя четыре года ученые опубликовали все подробности этого случая.

CCR5 – белок-рецептор хемокинов, который обнаруживают на иммунных клетках – Т-лимфоцитах, макрофагах, дендритных клетках и клетках микроглии. Не до конца понятно, какую функцию он осуществляет при иммунном ответе и воспалении, однако известно, что делеция 32 пар оснований в гене, который его кодирует, CCR5, защищает человека от инфицирования ВИЧ. В гетерозиготном состоянии эта мутация (CCR5-Δ32) сильно уменьшает шанс инфицирования, а в гомозиготном, по-видимому, приводит к полной невозможности инфицирования.

Считается, что эта мутация встречается у жителей Европы с частотой от 5 до 14 процентов, причем в северной ее части она встречается чаще. По данным российских авторов среди русских и украинцев ее частота составляет 10-15 процентов. За пределами Европы мутация практически не встречается, и некоторые исследователи связывают это со средневековыми эпидемиями чумы, поскольку делеция в том числе повышает устойчивость к заражению чумной палочкой. 

Во всем мире зарегистрировано два случая излечения от ВИЧ-инфекции, когда больным пересадили стволовые клетки крови от донора с мутацией CCR5-Δ32. Первым стал «берлинский пациент» Тимоти Браун, которому трансплантацию проводили в связи с лейкозом. Через три года врачи не обнаружили в его крови вирус. Вторым стал «лондонский пациент», про которого мы не знаем ничего, кроме того, что он получил трансплантацию мутантных клеток по поводу лимфомы Ходжкина, и уже через 16 месяцев вируса в его крови не было. Подобные пересадки мутантных клеток не всегда приводят к излечению от инфекции, у большинства реципиентов вирус продолжает циркулировать в крови. И ученые пока не до конца понимают, как это работает. 

Однако в 2019 году врачи из Дюссельдорфского университета имени Генриха Гейне под руководством Бьорн-Эрика Оле Йенсена (Björn-Erik Ole Jensen) заявили, что наблюдают третьего в мире пациента, у которого трансплантация мутантных гемопоэтических стволовых клеток крови привела к излечению пациента от ВИЧ-инфекции. Теперь они опубликовали подробности этого случая. 

В январе 2008 года у пациента обнаружили ВИЧ-инфекцию, которую вызывал вирус иммунодефицита человека первого типа подтипа В. Тогда в его крови обнаружили 964 CD4-лимфоцита в микролитре крови (норма от 500 до 1500 клеток) и 12850 копий вируса в миллилитре крови (большая вирусная нагрузка). В соответствии с рекомендациями того времени, ему не назначили антиретровирусную терапию (АРТ), он начал принимать ее только в 2010 с 503 CD4-лимфоцитами в одном микролитре крови и 35303 копиями вируса в миллилитре крови. Терапия помогла ему и снизила число копий в крови. 

В январе 2011 года у него обнаружили острый миелоидный лейкоз с инверсией 16-й хромосомы в p13q22. Пациент достиг полной гематологической ремиссии после химиотерапии. В сентябре 2012 года у пациента произошел рецидив лейкоза, но химиотерапия помогла и в этот раз. Однако чтобы снизить риски дальнейших рецидивов и осложнений лейкоза, врачи приняли решение трансплантировать ему гемопоэтические стволовые клетки крови, несущие мутацию CCR5-Δ32. Операция состоялась в феврале 2013 года, когда ему пересадили 8,74 × 10⁶ на килограмм массы тела немодифицированных CD34+ стволовых клеток периферической крови. Врачи снижали активность его иммунитета с помощью циклоспорина и микофенолата мофетила, которые потом заменили на такролимус. 

В июне 2013 года у пациента произошел еще один рецидив лейкоза. Молекулярная онкологическая ремиссия наступила после химиотерапии и вливания донорских лимфоцитов. В 2014 году врачи обнаружили у него  повышенный уровень печеночных ферментов, что вызывало подозрение в развитии реакции «трансплантат против хозяина», однако биопсия печени в мае 2015 года показала, что повышение ферментов связано с повреждением печени от лекарств. В июле 2014 года у мужчины произошла реактивация цитомегаловируса, вируса простого герпеса второго типа, вируса герпеса человека восьмого типа и вируса Эпштейна–Барр, однако ему помогла противовирусная терапия. 

Пациент продолжал АРТ на протяжении всего этого времени, и врачи не находили провирусные ДНК и РНК ВИЧ-1 в его крови. Однако с помощью гибридизации in situ следы вируса нашли в гистологических срезах паховых лимфатических узлов спустя 51 месяц после трансплантации, а спустя 77 месяцев – в тканях кишечника. Ни антиген р24, ни РНК, ни ДНК не обнаруживались в мононуклеарных клетках периферической крови. Вирусологические исследования in vivo с использованием двух разных моделей гуманизированных мышей подтвердили отсутствие вируса, способного к репликации.

Пациент перестал принимать антиретровирусные препараты через 69 месяцев после трансплантации, в ноябре 2018 года. После их отмены у пациента не развился острый ретровирусный синдром. После 48 месяцев без препаратов в крови не обнаруживалась РНК ВИЧ-1.

Расширенное иммунологическое исследование показало стабильное количество CD4-лимфоцитов, отсутствие экспрессии CCR5 и иммунный статус, сопоставимый с предыдущими сообщениями о людях после такой трансплантации. Кроме того, снижение специфических антител и ослабевающий Т-клеточный ответ свидетельствовали о том, что резервуар вируса полностью пропал, либо был значительно истощен. Врачам остается неясным, откуда берутся следовые ДНК ВИЧ-1 в крови. Возможно, они появляются от дефектных вирусных фрагментов или от бесконечно малого пула интактных провирусов. Возможно, это тропные к другому, CXCR4, рецептору варианты провируса. 

На момент публикации этой работы врачи не обнаруживают следов ВИЧ у пациента – мужчины, 53 года – спустя десять лет после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток крови с мутацией CCR5-Δ32. При этом он уже пять лет не принимает препараты АРТ. Врачи рассчитывают, что увеличивающееся (хоть и очень медленно) число успешных случаев излечения от ВИЧ-инфекции с помощью трансплантации стволовых клеток крови с мутацией CCR5-Δ32 интенсифицирует исследования в этом направлении. 

Сам пациент тоже рассчитывает на это. В своем заявлении он поблагодарил врачей и рассказал о планах спонсировать подобные исследования и бороться со стигматизацией ВИЧ-инфицированных. Также он поделился, что 14 февраля он с размахом отметил десятилетнюю годовщину трансплантации, которая вылечила его от ВИЧ, и на празднике присутствовал и донор костного мозга, чьи стволовые клетки использовались для пересадки.

Как и большинство других инфекционных заболеваний, ВИЧ-инфекцию лучше предотвращать, чем лечить. Однако в мире вакцин от ВИЧ-инфекции все не так хорошо, как в мире ее лечения. Недавно мы рассказывали про то, что третья фаза испытаний «мозаичной» вакцины против ВИЧ – последней вакцины от ВИЧ, которая находилась в этой фазе испытаний – остановлена из-за неэффективности.