У них не хватало больших участков митохондриальной ДНК, но материнские митохондрии частично решили проблему
Врачи впервые трансплантировали донорские митохондрии в клетки детей с синдромами крупных делеций митохондриальной ДНК. Эти патологии поражают множество органов одновременно, и другого лечения для них до сих пор нет. Пересадка была безопасна, увеличила число здоровых митохондрий в организме, а некоторым пациентам помогла набрать массу тела и увеличить физическую активность. Статья опубликована в Science Translational Medicine.
Митохондрии — это органеллы клетки, которые производят энергию в виде молекул АТФ. Они несут в себе короткую кольцевую цепочку митохондриальной ДНК (мтДНК). В каждой клетке число митохондрий измеряется сотнями и тысячами. Они распределяются между дочерними клетками при делении и иногда могут перемещаться между соседними клетками в ткани. В норме ДНК всех митохондрий идентична, но изредка в одном организме появляется несколько вариантов мтДНК — это называют гетероплазмией. Чтобы такое произошло, достаточно мутации в одной митохондрии, которая даст начало множеству дефектных клонов.
Подобные мутации наследуются по материнской линии. Также они могут возникать de novo в яйцеклетке или на ранних этапах развития эмбриона, и тогда у здоровых родителей рождается больной ребенок. К таким мутациям относятся крупномасштабные делеции (потери сразу нескольких генов) митохондриальной ДНК — например, синдромы Кернса-Сейра и Пирсона.
Митохондрии с мутациями хуже производят АТФ — от этого страдают клетки по всему организму, и поэтому симптомы затрагивают сразу несколько системы органов. При синдроме Пирсона люди с раннего детства страдают анемией (дефицитом гемоглобина и эритроцитов) и у них плохо работает поджелудочная железа. А синдром Кернса-Сейра приводит к слабости глазных мышц, дистрофии сетчатки, эндокринным нарушениям, поражению сердца и многим другим патологиям.
Яир Аникстер (Yair Anikster) и Амос Торен (Amos Toren) из Медицинской школы Саклера при Тель-Авивском университете попробовали применить для этих синдромов экспериментальную терапию — пересадку митохондрий (mitochondrial augmentation therapy). Ее уже применяли для лечения других митохондриальных болезней, но для тяжелых генетических патологий — ни разу.
Врачи пересадили донорские митохондрии cемерым детям с синдромами Кернса-Сейнера и Пирсона. Дети различались по возрасту (от 7 до 17 лет), степени гетероплазмии в клетках крови (от 4 до 70 процентов мутантных митохондрий) и набору пораженных органов. У всех болезнь протекала тяжело — нарушила работу почек и эндокринной системы и вызвала отставание в развитии.
Сначала детям дали препарат, который заставил кроветворные стволовые клетки выйти из их депо — костного мозга — в кровоток. Клетки отфильтровали с помощью лейкафереза, пересадили в них здоровые немутантные митохондрии и вернули обратно в кровеносное русло. Донорами здоровых митохондрий выступили матери детей. Важно было использовать именно материнские органеллы, а не чужеродные — чтобы иммунная система детей их не отторгла.
Детей обследовали перед началом лечения, а затем через 6 и 12 месяцев после терапии. У всех пациентов уменьшился процент гетероплазмии, но авторы работы считают, что этот показатель недостаточно надежен. Тяжесть заболевания, по их наблюдениям, гораздо лучше коррелирует с другим параметром — общим количеством копий немутантной митохондриальной ДНК. Оно увеличилось в среднем на 30 процентов, а вместе с тем возросло и число молекул АТФ в клетках.
Из-за пандемии ковида врачам приходилось консультировать многих детей дистанционно. Тем не менее, двоих пациентов удалось протестировать на силу мышц и переносимость физической нагрузки — их показатели улучшились. До лечения одна из них не могла ходить, а через год после терапии самостоятельно преодолевала 10 метров.
Уровень гемоглобина в крови у детей не стал выше. Но у одного пациента врачи изучили состав костного мозга — по не связанным с исследованием причинам у него брали образцы костного мозга до терапии и через год после. Оказалось, что количество клеток в его костном мозге после пересадки митохондрий увеличилось.
Кроме того, врачи следили за ростом и весом пациентов. Все дети вступили в исследование с очень низким весом и ростом для своего возраста: средний коэффициент стандартного отклонения от средних значений (SDS) для веса был −4,93 ± 2,19, а для роста −4,16 ± 0,68. У одного пациента SDS веса увеличился с −4,07 до −1,58 SDS через 36 месяцев, и у другого пациента с −5,17 до −2,6 SDS через 18 месяцев после трансплантации митохондрий. А вот отставание в росте пациентов за время наблюдений не сократилось.
Исследователи заключили, что пересадка митохондрий оказалась для пациентов безопасной. Побочные эффекты были полностью обратимыми, и вызвала их не пересадка органелл, а само заболевание или процедура лейкафереза. При этом процедура помогла смягчить симптомы болезни: число здоровых митохондрий возросло у всех пациентов, большинство стали лучше себя обслуживать, а их родные и сиделки заметили увеличение активности. И хотя такая терапия не может исправить уже развившиеся патологии органов, она потенциально способна облегчить течение болезни и замедлить ее прогрессирование. Но чтобы окончательно убедиться в этом, нужно повторить исследование с большим числом пациентов.
Наследование мутантных митохондрий от матери можно предотвратить с помощью технологии «ребенка от трех родителей» — читайте об этом методе в нашем тексте «Терапия зла». Но, несмотря на то, что первый ребенок от трех родителей родился в 2016 году, ученые все еще проверяют безопасность технологии.
У него развился фитофотодерматоз
В американскую аллергологическую клинику обратился 40-летний мужчина с чувством жжения и раздражением кожи обеих кистей в течение двух дней. За день до их появления он выжал руками сок из 12 лаймов, после чего посетил футбольный матч под открытым небом, не пользуясь солнцезащитным кремом. При осмотре наблюдалась сливная эритема от дорсальных поверхностей больших пальцев до медиальных поверхностей указательных с обеих сторон и ее разрозненные участки на костяшках и других пальцах. Под кольцом на безымянном пальце она отсутствовала; у основания левого большого пальца был небольшой пузырь. Врачи Вишака Равишанкар Хэтчер (Vishaka Ravishankar Hatcher) из Объединенной военной базы Сан-Антонио и Чарлз Кент Миллер (Charles Kent Miller) из Военно-медицинского центра Базы ВВС Неллис поделились этим случаем в New England Journal of Medicine.